Commission d'enquête Evaluation politiques publiques face aux pandémies

Réunion du 15 septembre 2020 à 15h00

Résumé de la réunion

Les mots clés de cette réunion

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La réunion

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Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Nous poursuivons nos travaux avec l'audition du Professeur Didier Raoult, directeur de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) en maladies infectieuses de Marseille.

Je vous prie d'excuser l'absence d'Alain Milon, président, retenu dans son département.

Le bureau de notre commission d'enquête avait initialement conçu cette audition sous la forme d'une table ronde.

Comme je l'ai rappelé ce matin, alors que dans d'autres pays la réponse à la crise a été incarnée par un personnage politique, un médecin ou un chercheur, qui a réussi à rallier la population à ses recommandations, nous avons assisté, en France, à des propos discordants qui ont beaucoup nui au niveau de confiance de la population.

À propos d'un virus inconnu, les attentes dans la science étaient très élevées. Certes, la controverse est normale et fait avancer la science ; mais quand elle s'étale si largement dans les médias, elle a plutôt pour effet d'augmenter le degré d'inquiétude.

Nous avions donc souhaité demander des explications aux scientifiques. Comme certains n'ont pas manqué de nous le rappeler - mais nous ne l'ignorions pas -, nous ne sommes pas des scientifiques de haut niveau et ce n'est pas à une conversation scientifique que nous convions nos intervenants. Nous représentons des personnes qui, dans leur immense majorité, ne le sont pas davantage. C'est pourquoi nous aurions préféré éviter les monologues sans contradictoire.

Toutefois, ainsi que vous l'avez rappelé lors de votre audition à l'Assemblée nationale à propos du conseil scientifique, « vous n'êtes pas arrivés à vous parler » et il nous est apparu que vous ne parviendriez pas davantage, dans cette enceinte, à débattre en toute sérénité.

Cette audition a pour objet la recherche, les tests et les traitements. Elle abordera notamment la méthodologie applicable aux essais cliniques, les orientations privilégiées en France au vu de la comparaison entre Discovery et Recovery, les résultats ainsi que la question des publications ou des annonces précoces dans la crise.

Je vous prie de résumer vos principaux messages en dix à quinze minutes. Vous ne manquerez pas, en outre, de nous alimenter par voie écrite, comme vous l'avez déjà fait à diverses occasions.

Je demande également à chaque intervenant d'être concis dans les questions et les réponses.

À toutes fins utiles, je rappelle à tous que le port du masque est obligatoire et je remercie chacun de sa vigilance.

Conformément à la procédure applicable aux commissions d'enquête, je vais maintenant vous demander de prêter serment.

Je rappelle que tout témoignage mensonger devant une commission d'enquête parlementaire est puni de cinq ans d'emprisonnement et de 75 000 euros d'amende.

Conformément à la procédure applicable aux commissions d'enquête, M. Didier Raoult prête serment.

Pr Didier Raoult, directeur de l'institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses de Marseille. - Avant tout, je tiens à faire une mise au point. Certaines personnes ont signé une tribune affirmant que je fraude et que je triche. D'autres ont porté plainte contre moi auprès du conseil de l'ordre. Dans ces conditions, la discussion scientifique n'est plus possible : c'est une limite à ma convivialité.

Je le très dis solennellement et après avoir juré de dire la vérité : je n'ai jamais fraudé de ma vie. J'ai écrit 3 500 publications internationales et je n'en ai jamais rétracté aucune. Depuis que je suis célèbre, une chasseuse de têtes me traque. Elle a réussi à trouver cinq erreurs dans l'ensemble de mes papiers scientifiques. Il y en a probablement beaucoup plus - j'estime le taux d'erreur entre 2 % et 4 %. Je ne suis qu'un pauvre humain, et je fais des erreurs comme tout le monde. Cela étant, je n'ai pas la force de discuter sereinement avec des personnes qui m'insultent. Je ne le ferai pas, je ne le ferai jamais.

J'en viens à l'analyse de l'épidémie elle-même. Depuis l'origine, je suis absolument incapable de mesurer la dimension symbolique de cette affaire. Or ce qui s'est passé n'est pas normal. On ne parle plus de chimie, de malades ou de médicaments, mais d'un sujet déconnecté de ce que je connais.

Je suis un être pragmatique, pratique. En science, il y a toujours eu une grande différence entre, d'un côté, l'empirisme, c'est-à-dire l'observation et la description des phénomènes, et, de l'autre, les théories déductives et spéculatives, dont je ne suis pas un praticien.

En l'occurrence, ce qui s'est passé est absolument inouï et marquera l'histoire des sciences. On a dénoncé l'un des deux médicaments les plus prescrits au monde - on en a probablement donné à 2 milliards de personnes - en affirmant qu'il tuait 10 % des patients. C'est la preuve d'une déconnexion entre la molécule de l'hydroxychloroquine et la manière dont elle a été perçue. Je suis extraordinairement surpris de l'ampleur prise par cette controverse.

Dès que mon premier papier a été publié, la chasseuse de têtes à laquelle je faisais allusion a prétendu que j'étais en situation de conflit d'intérêts avec Sanofi, ce qui est totalement faux : je ne fais d'essais thérapeutiques pour personne, et ma position est constante depuis vingt-cinq ans. L'article en question est aujourd'hui le document le plus cité de toute la littérature sur la thérapeutique du covid-19 : il a été cité 2 400 fois. Elle a tenté de le faire retirer en prétendant que je n'avais pas obtenu l'autorisation du comité de protection des personnes (CPP). Enfin, j'ai dû affronter un déluge de critiques de la part des maniaques de la méthodologie : je ne pouvais pas imaginer que ce papier, comme j'en ai envoyé tellement dans ma vie, entraînerait une sorte de folie mondiale. Le temps triera. Il permettra de comprendre ce qui s'est passé. Mais, personnellement, je ne comprends pas cette signification, notamment symbolique. Je ne peux pas la comprendre et ce n'est pas mon problème.

Depuis plus de vingt ans, je pense qu'il faut développer des centres de lutte contre les maladies infectieuses, accueillant à la fois les patients et les laboratoires de recherche, sur le modèle des centres anticancéreux. Je l'ai écrit quand j'étais le conseiller de M. Mattei et de Mme Haigneré. Gilles Bloch, aujourd'hui directeur de l`Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), travaillait d'ailleurs au cabinet de Mme Haigneré et il était du même avis.

Lorsque l'épidémie a commencé, nous étions en ordre dispersé. Je ne dis pas que tout est désorganisé à Paris. La Pitié-Salpêtrière dispose d'un centre de neurologie colossal. Pour la génétique, il y a l'institut Imagine de Necker. Mais, à Paris, l'organisation en matière de maladies infectieuses a subi une destruction physique ; l'unité de l'hôpital Claude-Bernard a disparu, l'Institut de veille sanitaire (InVS) a été déplacé à Saint-Maurice, alors qu'il aurait dû être adossé à l'institut Pasteur, et les services spécialisés dans les maladies infectieuses ont été dispersés dans toute la ville.

En résumé, Paris n'a pas de « patron » pour les maladies infectieuses - il en est de même en microbiologie. Or c'était le cas il y a trente ans, et Paris garde des leaders dans d'autres domaines médicaux. C'est un véritable problème pour les maladies infectieuses. Les travaux de l'hôpital Pasteur, qui étaient de nature pratique, ont cédé la place à une recherche fondamentale largement axée sur les neurosciences ; elle compte parmi les meilleures du monde. Il n'empêche que notre pays est, en la matière, victime d'une désorganisation. C'est un problème de fond.

J'y insiste, de Gaulle a répondu aux enjeux de cancérologie en créant les centres anticancéreux, regroupant la radiothérapie, la chimiothérapie, la chirurgie et la médecine. Ces structures fonctionnent de manière inégale, mais elles ont joué un rôle très important : l'institut Gustave-Roussy est l'un des meilleurs centres d'immunologie et de cancérologie au monde.

J'ai proposé la création, dans le pays, de sept centres de même nature que celui que j'ai fini par réussir à construire à Marseille. L'absence de maillage territorial ne peut qu'entraîner des discordances. Les crises sanitaires ne vont pas cesser. Or notre civilisation y est extrêmement sensible. Elles peuvent désorganiser complètement la société si nous ne sommes pas armés pour lutter contre elles.

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

Vous avez apporté aux rapporteurs des réponses très en amont de cette audition, et je vous en remercie.

Ma première question est d'ordre pratique. Le parcours du patient au sein de votre institut marseillais a-t-il évolué depuis le début de l'épidémie, en février dernier ? En quoi consiste-t-il aujourd'hui ?

À la fin du mois de janvier dernier, la ministre de la santé déclarait qu'il y avait peu de risques que le virus arrive chez nous. Quel est votre avis sur les modélisations de l'Inserm qui ont pu conduire à cet avis ? Sur quels éléments, sur quelles alertes vous êtes-vous fondé pour avoir un degré de connaissance de la situation qu'apparemment les autorités n'avaient pas ?

Ensuite, en période de crise sanitaire, les soignants doivent apporter une réponse thérapeutique rapide aux patients. Comment concilier cette mission avec l'exigence d'essais randomisés, base de travaux scientifiques robustes permettant d'évaluer l'efficacité d'un traitement ? Les patients qui n'entrent pas dans le champ des essais avec un médicament testé ne subissent-ils pas une perte de chances ? Vous résumez ce que vous pensez de ces essais dans la note que vous nous avez remise. Selon vous, ils n'étaient pas forcément adaptés à la situation pandémique que nous avons connue. Pouvez-vous revenir sur ce point ?

Enfin, quel est votre avis sur les CPP, qui, à l'origine, avaient un rôle éthique ? Pourquoi, en l'occurrence, a-t-on mené certains essais assez vite, alors que l'on n'y arrive pas habituellement ?

Pr Didier Raoult. - Je l'ai dit, je ne suis pas un homme de spéculation. Je suis très empirique, très pragmatique de nature. À mon sens, on peut confirmer par les techniques méthodologiques, mais on ne peut découvrir que par l'observation, par l'empirisme.

Notre staff d'une vingtaine de personnes couvre de nombreux domaines. Avec mes équipes, nous lisons toute la littérature produite en la matière et nous travaillons ensemble - je crois aux nids de recherche, et non pas aux réseaux. Nous nous réunissons tous les jours à huit heures du matin pour échanger nos analyses. L'équipe compte un pharmacien - vous l'avez vu : applique-t-on vraiment l'autorisation de mise sur le marché (AMM) quand on est médecin ? La réponse est non - ; une spécialiste d'hématologie-coagulation, qui assure la bibliographie de stomatologie-coagulation ; un grand immunologiste, ancien directeur des sciences de la vie au Centre national de la recherche scientifique (CNRS), qui fouille les questions moléculaires, en matière de physiopathologie ; un chimiste ; des infectiologues ; des virologues ; des microbiologistes et des épidémiologistes de très haut niveau, dont celui qui a mené l'enquête relative au Charles-de-Gaulle. Nous creusons chaque question de manière très approfondie et nous avons déjà consacré cinquante-quatre publications internationales à ces sujets. Je vous en ai fourni la liste : ces papiers sont, soit publiés, soit acceptés, soit en préprint.

Face à cette situation, nous avons fait comme d'habitude : nous avons lu tout ce qu'avaient écrit les seuls sachants, à savoir les Chinois. Puis, nous avons observé ce qui s'est passé avec les autres coronavirus et avec le premier épisode de SARS.

Tout de suite, j'ai téléphoné au ministère pour que l'on se penche sur le targocid, antistaphylococcique - c'est un générique, qui ne coûte rien -, utilisé face au SARS-1 en Corée, et sur la chloroquine, également utilisée face au SARS. Les premiers résultats venus de Chine, in vitro, parus dans l'excellent groupe de journaux Cell, relevaient que c'étaient les deux médicaments qui fonctionnaient. Ils insistaient également sur le remdesivir, qui, lui, n'était pas disponible, à moins de conclure des accords avec Gilead, ce que nous ne voulions pas.

Peu après, les Chinois ont annoncé qu'ils disposaient de leurs premiers résultats préliminaires : cent malades avaient été traités et l'on observait une amélioration clinique, radiologique, ainsi qu'au titre du portage viral.

L'idée que tout va se dérouler en France n'a pas lieu d'être : par définition, une pandémie se déploie partout. Les Chinois, qui ont été les premiers à subir le flux, avaient décrit une quantité de phénomènes, que nous avons observés plus tardivement, comme l'hypoxie heureuse.

De plus, nous avons agi dès que les premiers cas se sont présentés : trois jours après que le génome a été publié, nous avons commandé les amorces PCR. Je l'ai dit à l'Assemblée nationale : dans l'esprit du ministère, il y avait des centres nationaux de référence (CNR). Mais c'est un rêve : ce n'est pas possible pour une maladie inconnue.

Les uns et les autres n'avaient que des séquences. Nous disposions du génome publié par les Chinois. Nous avons également pris connaissance de la qPCR testée à Hambourg et des publications de l'institut Pasteur : nous avons pris tout ce qui existait, nous avons testé et regardé. Il faut toujours avoir une deuxième, voire une troisième gâchette, pour être sûr de confirmer les cas positifs, car certaines contaminations se font par la PCR. Il n'y a pas de laboratoire où cela n'arrive pas.

On a fait du benchmarking - je m'excuse de cet anglicisme - en imitant les autres ; c'est ainsi qu'avance la science, neuf fois sur dix. Très rapidement, nous avons vu que nous n'étions pas sur la même longueur d'onde. Chaque fois que l'on évoquait cette maladie, on nous parlait d'essais et de CPP. Je ne voyais pas et je ne vois toujours pas ces patients comme des sujets d'essais.

Parmi nos tout premiers patients, quelqu'un nous a parlé de son anosmie. Nous travaillions sur ce sujet pour identifier les causes d'infection respiratoire, et nous l'avons repéré ainsi. Mais il fallait commencer par chercher. Aujourd'hui, on sait que l'anosmie concerne 60 % des malades.

Les autres n'ont pas mené cette phase d'observation empirique, appuyée sur la lecture de la littérature. Ainsi, pour l'essai Recovery, les Anglais n'ont pas retenu le critère clinique. On a publié des séries, qui, aujourd'hui, sont utilisées comme une base de réflexion, mais qui portent sur des personnes n'ayant pas fait l'objet de confirmation diagnostique. Certains ignoraient même l'élément clinique le plus déterminant, à savoir l'anosmie et l'agueusie. Ce critère permet un tri extrêmement efficace, en particulier pour les personnes de moins de soixante ans. Nous l'avons testé, notamment, sur le personnel de soins.

De plus, à mesure que le savoir s'est accumulé, on a observé de très graves troubles de la coagulation - les réanimateurs ont été les premiers à les observer. Nous avons rapidement administré des anticoagulants, car les marqueurs de coagulation sont apparus comme des marqueurs de pronostic extrêmement importants. Ensuite, les premiers travaux réalisés en Chine à partir des autopsies ont prouvé que ce que l'on croyait être des pneumonies était en fait des embolies pulmonaires multiples, des lésions d'infarctus du poumon.

Les Chinois ont aussi avancé qu'il fallait des scanners low dose. Je me suis déjà prononcé : en la matière, nous connaissons un sous-équipement terrible - le nouveau gouvernement a, entre autres projets, celui de combler cette carence ; à terme, il faudrait remplacer les radios du thorax par des scanners low dose. Pour les Chinois, au moins la moitié des personnes déclarées asymptomatiques présentaient des lésions pulmonaires au scanner. Nous l'avons confirmé.

La prise en charge a donc évolué sans arrêt. En se focalisant sur la saturation en oxygène et les scanners, ce que l'on fait systématiquement, on ne voit pas la même chose. Pour savoir que le covid n'est pas assimilable à la grippe, il fallait mener d'autres observations. C'est une fois que ce travail a été fait, et non avant, que l'on a défini une stratégie.

Ne pouvant pas savoir qui aurait ou non des lésions, nous avons décidé, avant que les tests ne soient déployés en France, de tester les personnes qui se présentaient. Tout de suite, nous avons mis en place notre système de PCR à très haut débit - les Français rapatriés de Wuhan avaient été installés tout près de Marseille.

De plus, nous conseillons aux patients de mesurer leur saturation en oxygène ; si elle est inférieure à 95 %, ils doivent systématiquement se rendre à l'hôpital pour avoir de l'oxygène. Ils n'éprouvent l'insuffisance respiratoire qu'au moment d'entrer en réanimation. Utilisés plus tôt, l'oxygénation et les anticoagulants auraient pu sauver des vies. Cette discordance entre les signes cliniques et l'état d'oxygénation ne pouvait pas non plus être connue a priori ; et cette connaissance progressive se conjugue mal avec des opinions initiales très tranchées.

À mesure que le savoir évolue, nous avons modifié nos méthodes. Nous avons proposé tout de suite des essais thérapeutiques d'hydroxychloroquine, imitant ce qui avait été fait en Chine, et selon des posologies dont nous sommes familiers. Cet essai thérapeutique a toujours été à un seul bras, et, à l'époque, il a été validé par le CPP. Nous y avons ajouté de l'azythromycine - cela fait partie de la pratique clinique -, dont on savait par ailleurs que c'était un antiviral pour les virus ARN, et nous avons eu la surprise de voir que la charge virale diminuait à une vitesse spectaculaire. Nous avons tout de suite prévenu le ministère. Le résultat était si impressionnant que nous avons proposé de créer un groupe hydroxychloroquine-azythromycine pour mener un essai thérapeutique. Mais, au sein du CPP, un méthodologiste a voulu que nous repartions de zéro, en composant un groupe placebo. J'ai refusé, considérant que ce n'était pas éthique.

Nous avons poursuivi nos travaux. Face à la toxicité potentielle de la chloroquine, interrogation qui m'étonne toujours, nous avons demandé aux professeurs de cardiologie de vérifier tous nos électrocardiogrammes. Au fur et à mesure que les questions étaient soulevées, nous avons réagi pragmatiquement, car nous avons la capacité d'agir en autonomie, sur place.

Les chiffres que je vous ai donnés sont tout à fait officiels. Je ne peux pas les inventer : nous sommes dans un pays administré - parfois trop, mais c'est une autre question.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Quel est votre avis quant au rôle éthique des CPP ?

Pr Didier Raoult. - Je me méfie de toutes les modes, notamment les modes méthodologiques. Depuis vingt-cinq ans, la Cochrane Library analyse toutes les publications et les recommandations médicales. En vertu de ce que l'on appelle la médecine basée sur les évidences, il faut au moins un ou deux essais randomisés.

À ce titre, la Cochrane Library a analysé 250 méta-analyses, soit, en tout, plus de 4 000 analyses, pour déterminer s'il y avait une différence de résultat et de qualité entre les études randomisées et les études observationnelles. La conclusion, c'est qu'il n'y a pas de différence. On ne peut pas affirmer que les études randomisées sont l'alpha et l'oméga de la prise en charge thérapeutique : ce n'est pas vrai.

Il en est de même pour les recommandations : quelqu'un a calculé combien de recommandations de la société américaine des maladies infectieuses étaient fondées sur au moins une étude randomisée. Je vous ai donné cette référence. Le résultat obtenu est 18 %. En d'autres termes, 82 % des recommandations thérapeutiques émises aux États-Unis face aux maladies infectieuses ne reposent sur aucune étude randomisée.

Nous sommes donc face à un débat idéologique : je ne veux pas y revenir - j'ai déjà abordé ces questions, notamment en invitant Mme Costagliola à un jeudi de l'IHU pour parler des méthodes et, sur le plan idéologique, nous ne sommes pas d'accord.

Comme médecin, je ne peux pas tirer un malade au sort. Je n'ai jamais su le faire et je ne le ferai pas. D'ailleurs, la plupart des malades refusent ces méthodes, à moins qu'ils n'aient pas compris ce dont il s'agit. Cette méthode n'est pas souvent pratiquée, et nous ne sommes pas là pour cela. Notre contrat millénaire, c'est de faire de notre mieux pour le malade, spécifiquement.

Le but des CPP était d'éviter des expériences hors de propos. Je les ai vues naître : à l'origine, ces instances devaient comprendre des personnes de sagesse, notamment des prêtres catholiques, des pasteurs et des rabbins. J'ai créé le premier comité d'éthique animale en France, c'était en 1989 ; nous avons interdit les essais sur les chiens, les chats et les singes, ce qui a simplifié les rapports avec la population environnante.

Au sein des CPP, on assiste à une prise de pouvoir par les méthodologistes. Or ces instances ne sont pas faites pour valider telle ou telle méthodologie, mais pour déterminer si elle est morale. Nous sommes donc face à une dérive administrativo-méthodologique. Le législateur doit s'emparer de cette question. Soumettre l'usage des écouvillons nasopharyngés à un CPP, c'est du délire. En revanche, la réflexion morale est indispensable - je pense notamment aux essais de non-infériorité.

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

Je déduis de vos propos que le parcours du patient, chez vous, est le même depuis le début.

Pr Didier Raoult. - Nous l'avons amélioré, en achetant des appareils afin de mesurer la saturation pour toutes les personnes qui se présentaient. À partir de 95 %, nous faisons les radios. L'usage des anticoagulants est également devenu systématique.

Debut de section - PermalienPhoto de Sylvie Vermeillet

La démocratie sanitaire semble avoir été oubliée : on a négligé d'entendre les familles et, surtout, les patients. Moi-même, j'ai été malade aux alentours du 15 mars, à une époque où les tests étaient réservés aux soignants. On nous disait simplement de rester chez nous et de prendre du doliprane ; les malades n'étaient alors que des chiffres. En lançant votre essai, vous avez été le premier à nous donner l'espoir ; je vous en sais gré, et je tiens à le dire ici. Auparavant, le seul espoir que nous avions, c'était une boîte de doliprane.

Cela étant, aujourd'hui, on a le sentiment qu'il n'y a pas de démocratie dans le monde de la recherche. Pourquoi ? Est-ce à cause de la force de la pandémie, du fait de la pression médiatique, ou encore, comme vous l'avez dit en préambule, faute de patron dans le monde des maladies infectieuses ?

En outre, vous avez déclaré récemment : « Il existe deux hypothèses particulièrement plausibles, soit que l'épidémie disparaisse complètement, soit que l'épidémie reprenne et devienne saisonnière. » Pourquoi cette alternative ?

Pr Didier Raoult. - Je suis très sensible à ce que vous venez de dire. Souvent, c'est une simple anecdote ou un moment de vie qui provoque un tournant. Alors que l'épidémie grandissait, je me suis rendu à l'IHU un dimanche. Une de mes assistantes, qui y avait passé tout le week-end et qui était épuisée, était en train de se disputer avec un homme qui tenait son enfant de trois mois dans ses bras. L'homme et son enfant portaient un masque. Mon assistante ne voulait pas tester l'enfant, car il ne répondait pas aux critères que nous nous étions donnés. Cet homme avait transité par l'aéroport d'Amsterdam et avait peur que son enfant soit malade. J'ai fini par dire : ça suffit, faisons un écouvillon à cet enfant et son père partira tranquillisé. Le test était négatif ; on a appris ensuite qu'à cet âge, la plupart du temps, le résultat était négatif. Mais on ne peut pas laisser les gens sans solution. Le fait d'être sur le terrain nous a fait changer notre perception de la situation et des enjeux de prise en charge.

Pour ce qui concerne l'évolution de l'épidémie, je pondère toujours mes propos en précisant que je ne crois ni aux modèles ni aux prédictions ; à ce titre, je ne peux raisonner que par analogie. Auparavant, on dénombrait six coronavirus, dont quatre sont saisonniers. À l'origine, ils ne l'étaient sans doute pas, comme la grippe. La première grippe du XXe siècle n'était pas du tout saisonnière. Elle a commencé un été et a duré toute une année : c'est la grippe espagnole. Longtemps, on a cru, à tort, que la grippe revenait sous l'influence du froid, d'où le terme influenza, qui vient d'« influenza di freddo », influence du froid ; c'est ainsi que l'on a décrit cette maladie à la Renaissance, en Europe. Mais il y en a autant, voire plus dans les pays chauds, il y en a même toute l'année dans les zones tropicales et, en Afrique de l'Ouest, il y en a davantage pendant la saison des pluies. On ne comprend pas bien ces rythmes saisonniers. J'ajoute que tous les virus respiratoires n'ont pas la même saisonnalité.

Les autres coronavirus endémiques ont probablement connu une diffusion mondiale ; on ne sait pas quand, car on les a découverts un peu par hasard. Ils se sont installés durablement chez nous et présentent une épidémiologie saisonnière, avec quelques cas sporadiques aux autres moments de l'année. Mais le covid-19 est une nouvelle maladie, il peut se déployer différemment et sa très forte vitesse de mutation est un phénomène nouveau, que je n'ai pas vu décrite au sujet des autres coronavirus.

Vous ne m'avez pas répondu au sujet de la démocratie dans le monde de la recherche.

Pr Didier Raoult. - La recherche est comme le sport de haut niveau : par définition, elle n'est pas démocratique. Un grand historien des sciences distingue trois phases en matière de recherche : premièrement, la phase pionnière, menée par des personnes audacieuses, qui font bouger les lignes et, de ce fait, sont empoisonnées toute leur vie ; deuxièmement, la phase de plateau, dite « normale », pendant laquelle les choses avancent peu à peu, grâce à une recherche collective que l'on peut qualifier de démocratique ; et, troisièmement, la phase de déclin : le champ s'épuise et un autre champ naît.

Tous les épistémologistes l'ont observé. Or les phases de découverte sont marquées par des conflits terrifiants. Sur ce sujet, je vous recommande un livre merveilleux de Bruno Latour intitulé Pasteur : guerre et paix des microbes. Il s'agit d'une véritable oeuvre scientifique, fondée sur le dépouillement systématique des journaux de l'époque. Pasteur a pu réussir grâce à des alliés politiques et grâce au soutien des hygiénistes ; mais, pour imposer l'idée du germe, il a dû mener des combats terribles. Auparavant, Lamarck avait été condamné au silence par Cuvier, qui, à l'époque, était tout-puissant en France dans le domaine des sciences. Or Lamarck était le plus grand scientifique au monde pour ce qui concerne la question de l'évolution. D'ailleurs, mon prochain livre s'intitulera La Science est un sport de combat.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Vous insistez sur la vitesse de mutation du virus. Or, lors des auditions de ce matin, on nous a affirmé que ce virus ne mutait pas.

Pr Didier Raoult. - Nos équipes font énormément de séquences ; elles en font sans doute plus que n'importe qui, si bien qu'elles travaillent même le week-end. Plus de 500 séquences de virus ont été réalisées depuis juillet dernier, car nous étions étonnés des formes que prenaient alors les cas cliniques et l'épidémie elle-même.

Dès le départ, on a trouvé un mutant, que nous avons appelé Marseille, présentant vingt-trois mutations par rapport à la souche de Wuhan, et nous avons tracé sa source : il est venu du Maghreb par bateau avant de se diffuser dans l'environnement. On a répertorié 100 cas de ce virus, qui a à peu près disparu depuis le mois d'août. Aujourd'hui, on dénombre sept mutants : le plus actif actuellement est le « quatre », pour lequel nous avons répertorié 60 cas. Je viens de publier ces données en ligne.

Il faut observer le degré de variation du virus par rapport à la souche initiale. Depuis juillet dernier, la variabilité des virus a été multipliée par dix par rapport aux virus observés jusqu'en mai. Il existe quatre bases génétiques, ATGC pour l'ADN et AUGC pour les virus ARN. Normalement, la dégradation de C vers U est réparée, car la plupart du temps elle est délétère. Majoritairement, on constate une mutation de T vers U. Elle traduit, soit l'effet d'une enzyme bien connue chez les humains, qui s'appelle Apobec et qui a l'habitude de couper les virus.

En parallèle, on a comparé 100 cas à partir de juillet et 100 cas auparavant, pour mesurer le degré des troubles de coagulation. Ces derniers sont beaucoup moins nombreux et moins sévères depuis juillet, et la mortalité est plus faible. J'ai téléphoné au conseiller du ministre, Antoine Tesnière, pour lui communiquer ces données. Je lui téléphone d'ailleurs chaque semaine pour mettre les résultats de nos travaux à la disposition du ministère, de manière tout à fait démocratique. Je les mets d'ailleurs à la disposition de la planète entière.

100 cas comparés, avant et après le mois de juillet, est-ce suffisant pour affirmer que le virus mute ?

Pr Didier Raoult. - La mutation, c'est une autre question : on la constate dans le virus lui-même. Nous avons fait 500 séquences de génomes viraux et nous avons observé le changement de base en juillet et en août. Nous avons constaté, avec d'autres, que l'on pouvait séquencer directement les virus sans les cultiver. Dans la pratique, pour tous les virus présentant moins de 20 CT, on peut disposer du génome entier dans les huit heures qui suivent. Je vous renvoie à notre papier, publié sur notre site.

Nous le lirons bien sûr avec beaucoup d'intérêt.

Debut de section - PermalienPhoto de Bernard Jomier

À l'origine, nous voulions vous auditionner avec d'autres éminents spécialistes. Nous utilisons couramment cette méthode au sein de notre commission d'enquête. En effet, avec un savoir technique incomparable au nôtre en la matière, vous pouvez, pendant dix minutes, nous faire un exposé de virologie pour nous expliquer que le virus semble muter. Or un autre virologue éminent, le professeur Lina, nous a dit et répété que le virus n'avait pas muté. Cela ne fait pas beaucoup avancer notre compréhension.

Nous n'avons pas à mettre en scène des matches de catch, à provoquer des conflits. Notre méthode consiste à faire ressortir les points qui font clivage. Pour vous, ces confrontations peuvent être pénibles, face à tel ou tel confrère virulent. J'en suis tout à fait désolé pour les uns et les autres, mais au fond ce n'est pas notre problème. Nous devons rendre compte aux Français de ce qui s'est passé. Sur bien des sujets fondamentaux - la recherche, les tests, les dépistages -, vous disposez d'une expertise et vous avez été en désaccord avec d'autres. Pour nous, il est essentiel de vous entendre débattre avec vos confrères.

Vous avez eu l'obligeance d'adresser, en amont, un document très précis aux rapporteurs.

Ce matin, comme lors de précédentes auditions, nous avons débattu des tests et de la lenteur avec laquelle ils ont été déployés. Or, au printemps, en pleine vague épidémique, on voyait des files de personnes se présenter devant votre institut pour obtenir un test. Dans le document que vous nous avez adressé, vous affirmez que l'IHU a pratiqué 200 000 tests sur 100 000 personnes. Pouvez-vous nous préciser ce calendrier ? Comment vous êtes-vous procuré le matériel nécessaire, les réactifs, alors qu'ailleurs en France l'on n'y parvenait pas ?

De plus, vous avez parlé d'une « destruction physique » de l'organisation des maladies infectieuses, à Paris, voire en Île-de-France. Ces termes sont très forts. Globalement, malgré les polémiques, les patients hospitalisés en Île-de-France dans les services de maladies infectieuses ne semblent pas avoir subi de perte de chance par rapport à d'autres régions. Au-delà des scissions de services, en quoi consiste cette « destruction » ?

Enfin, vous êtes revenu sur l'hydroxychloroquine et l'azytromicine. Le benchmark est effectivement très utile. Vous avez mentionné la Chine et l'important savoir qu'elle a accumulé. Mais, aujourd'hui, la plupart des pays, des États-Unis au Japon en passant par la Corée du Sud, l'Allemagne et la Chine, ne recommandent pas, voire déconseillent l'hydroxychloroquine.

Il semble que la science ait parlé - ce n'est pas un jugement. Nous, spectateurs engagés de cette situation, dressons simplement ce constat. Aujourd'hui, ce traitement n'est plus guère utilisé dans le monde. Cela signifie-t-il que le monde entier est aujourd'hui dans l'erreur ?

Pr Didier Raoult. - Bien sûr, je ne suis d'accord avec vous sur aucun point.

Il ne s'agit pas d'un débat entre nous !

Pr Didier Raoult. - Tout d'abord, 4,6 milliards de personnes vivent dans des pays où l'on utilise l'hydroxychloroquine. Vous ne pouvez pas liquider la question comme cela.

En outre, je passe mon temps à faire des méta-analyses ; à peu près tous les pays du monde publient des résultats. Vous ne pouvez pas dire que vous savez mieux que moi ce dont il s'agit.

Vous voyez bien qu'il n'est pas possible de faire une opinion : c'est le temps qui s'en charge, en faisant le tri. Je l'ai dit à partir du mois de février : la quatorzaine est un fantasme analogique avec la quarantaine, elle n'a pas de sens sur le plan clinique. De même, à l'origine, on a dit que les tests de servaient à rien. On ne les a pas faits, parce que les centres nationaux de référence ont dit que c'était trop compliqué ; et, une fois que l'on a pris cet embranchement, il a été extrêmement difficile de revenir sur ce choix.

Ce n'est pas vrai que l'on n'avait pas les réactifs : je l'ai dit, redit, et je vous le dis encore une fois. Les laboratoires vétérinaires ont écrit à peu près à tout le monde, y compris au conseil scientifique, pour dire qu'ils fabriqueraient 300 000 tests. Les autres ne leur ont pas répondu ; mais, nous, nous leur avons répondu, et nous nous sommes servis de ces tests.

Dans une telle crise, des opinions différentes se confrontent, et vous ne pouvez pas penser que, par la magie du Sénat, tout le monde sera d'accord à la fin. C'est le temps qui trie : c'est à la fin que l'on voit ce qui s'est passé.

Pour ce qui concerne les tests, on a fait ce que l'on fait en situation de crise : tous les jours, nous nous sommes débrouillés. Nous-mêmes, chez nous, nous avons fabriqué de quoi faire 430 000 tests lyophilisés. Nous nous sommes organisés pour faire face. C'est l'intendance qui a suivi la décision, et non l'inverse.

Enfin, dans un papier qui vient d'être accepté, j'ai répertorié l'ensemble des pays qui recommandent l'hydroxychloroquine et relevé la mortalité qu'ils enregistrent : je ne suis pas d'accord avec l'opinion scientifique que vous émettez à cet égard. Chacun son métier et les vaches seront bien gardées.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Ces données sont-elles dans le document que vous nous avez adressé ?

Pr Didier Raoult. - Tout à fait.

Bien sûr, nous communiquerons ce document à l'ensemble des commissaires.

Debut de section - PermalienPhoto de Bernard Jomier

Je ne m'inscris pas dans un débat d'opinion : je suis rapporteur d'une commission d'enquête. Voici une liste, d'ailleurs incomplète, des pays dont les autorités de santé déconseillent actuellement l'usage de l'hydroxychloroquine. Aux États-Unis, les National Institutes of Health (NIH) et l'Infectious Disease Society of America (IDSA) déconseillent l'utilisation de l'hydroxychloroquine ; la Grande-Bretagne fait de même ; à l'échelle mondiale, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) demande de ne pas l'utiliser, quelle que soit la gravité des cas ; l'Italie déconseille ce traitement, de même que la Belgique, l'Allemagne, le Brésil, le Portugal, la Chine - le Chinese Center for Disease Control and Prevention (CDC) estime que l'utilisation de l'hydroxychloroquine doit être déconseillée, quelle que soit la gravité des cas -, le Japon, l'Australie, l'Espagne et le Canada, sans oublier l'Union européenne, via l'European Medecines Agency (EMA), la Suisse et la Corée du Sud.

Je peux entendre que ces recommandations soient erronées. J'attends qu'on nous l'explique. Je respecte votre opinion, mais vous transformez ma question en un débat d'opinion entre vous et moi, et je le déplore.

Pr Didier Raoult. - Une nouvelle fois, je vous recommande la lecture de notre papier, qui détaille la question très précisément. Les États-Unis sont un pays fédéral ; un tiers des États américains recommande l'hydroxychloroquine ; un autre tiers ne sait pas trop ce qu'il faut faire et le dernier tiers le déconseille. Il n'y a donc pas d'homogénéité. Les conflits autour de l'hydroxychloroquine sont mondiaux.

Debut de section - PermalienPhoto de Marie-Pierre de La Gontrie

Alors, la liste est fausse ?

Pr Didier Raoult. - Nous avons dressé notre propre liste en indiquant chaque source - je peux vous envoyer le préprint de ce document si vous le souhaitez. D'après nos chiffres, 4,6 milliards de personnes vivent dans des pays recommandant ou permettant l'usage de l'hydroxychloroquine.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Pour revenir aux tests, vous avez répondu à la proposition des laboratoires vétérinaires : à l'échelle nationale, il y aurait donc eu un retard à cet égard ?

Pr Didier Raoult. - J'ai eu l'occasion de le dire au Président de la République : la PCR est une méthode extrêmement simple, elle ne pose pas beaucoup de problèmes et tout le monde est capable de la pratiquer. D'ailleurs, on le voit maintenant. À l'époque, le Président de la République a été surpris, mais quand je l'ai revu, il m'a déclaré : « Vous avez été le premier à me dire cela. On m'affirmait que c'était un acte très compliqué, qui ne pouvait être fait que dans les centres de référence. »

C'est ce que l'on nous a régulièrement dit.

Pr Didier Raoult. - L'an dernier, nous faisions déjà 150 000 PCR : l'ADN, c'est l'ADN. Je ne vois pas comment débattre avec des personnes qui prétendent que c'est très compliqué, alors que, selon moi, c'est la chose la plus simple du monde.

Je connais les chiffres des morts par ville et par région, notamment pour ce qui concerne les jeunes. J'ai publié les résultats - ce ne sont pas les miens, mais ceux de Santé publique France. La surmortalité en Île-de-France et dans l'Est est manifeste et elle est tout à fait spécifique, y compris dans des tranches d'âge où elle est inhabituelle.

Debut de section - PermalienPhoto de Martin Lévrier

La controverse scientifique a rapidement dominé la scène médiatique, avant de virer au combat scientifique. Cette situation dure depuis quatre mois ; selon moi, elle n'a que trop duré. Vous affirmez vous heurter à une incompatibilité idéologique. Je comprends votre refus des groupes placebos. Mais si vous avez raison depuis le début, combien de patients n'ont pas été soignés, pour des raisons idéologiques ? Cette question est capitale.

En outre, la communication n'a-t-elle pas pris le pas sur la véritable controverse scientifique, qui est une nécessité ? Comment sortir de ce débat, pour avancer ? C'est un sujet mondial.

Debut de section - PermalienPhoto de Damien Regnard

Sénateur des Français établis hors de France, je peux attester de votre renommée parmi eux. Cette pandémie a débuté en Asie, avant de toucher l'Europe et l'Amérique du Nord, puis l'Amérique latine. Au mois d'avril, on faisait des projections catastrophiques pour l'Afrique, mais ce continent n'a finalement pas connu une vague aussi importante que dans d'autres territoires. Vous connaissez très bien l'Afrique, en particulier le Sénégal. Comment expliquez-vous que la catastrophe annoncée n'ait pas eu lieu ?

On peut comprendre l'anxiété des Français ces derniers temps, quand plus de 10 000 nouveaux cas sont annoncés certains jours. Si vous aviez trois recommandations à faire, quelles seraient-elles ? Comment voyez-vous l'évolution de cette pandémie dans les deux mois à venir ?

Debut de section - PermalienPhoto de Roger Karoutchi

Je voudrais également entendre votre opinion quant à ce qui pourrait se passer dans les semaines qui viennent.

Que pensez-vous du fait que les médecins ont été bien souvent contraints de ne pas appliquer votre traitement et empêchés de le prescrire, alors même que les autorités scientifiques affirmaient qu'il n'y avait ni traitement ni médicament ? Est-ce normal qu'on dise simplement aux gens de rester chez eux, de prier et de prendre du doliprane plutôt que de tenter votre traitement ?

Comme je le faisais remarquer ce matin au professeur Delfraissy, l'autorité du conseil scientifique ne semble pas toujours être suivie par le Gouvernement. On a institutionnalisé un débat, certes passionnant, mais très anxiogène pour la population. Pensez-vous que l'existence du conseil scientifique tel qu'il est défini aujourd'hui a encore du sens ?

Debut de section - PermalienPhoto de Olivier Henno

On nous a expliqué ce matin, de manière assez floue et complexe, que le système de santé français n'était pas prêt ; il serait trop curatif. Quel est votre diagnostic ? Pourquoi n'étions-nous pas prêts ? Notre pays consacre des moyens importants à la santé ; ces défauts relèvent donc plutôt de l'organisation du système. Par ailleurs, notre système me semble souvent un peu trop corporatiste. Qu'en pensez-vous ?

Debut de section - PermalienPhoto de Jean-François Rapin

Le professeur Delfraissy nous affirmait que les informations scientifiques et cliniques qu'il avait directement reçues des Chinois, sous l'oeil bienveillant de l'OMS, étaient telles qu'on ne pouvait leur accorder qu'une confiance très réservée. Vous vous êtes pourtant appuyé sur les expertises chinoises au début de vos recherches sur le traitement à base d'hydroxychloroquine : quelle différence y a-t-il entre les approches du conseil scientifique et la vôtre ?

Vous nous avez affirmé qu'il y a de plus en plus de souches virales. Mais ce qui fait les souches, ce sont les mutations du virus, qu'elles soient plus ou moins pathogènes ou virulentes. Le virus mute-t-il, oui ou non ?

Debut de section - PermalienPhoto de Victoire Jasmin

Concernant les essais thérapeutiques, les protocoles que vous préconisiez font-ils l'objet d'études comparatives ? D'autres équipes les utilisent-elles ? Par ailleurs, la liberté de prescrire a été mise en cause dans notre pays. Cette obstruction a-t-elle causé des pertes de chances ? Enfin, vous avez affirmé avoir commandé des séquençages du génome du virus et avoir observé sept mutations : quelle était leur nature ?

Pr Didier Raoult. - Monsieur Lévrier, je suis content que vous me posiez cette question, mais je me demande pourquoi vous ne la posez pas au ministère de la santé. Il y a des gens qui adorent faire des essais : pourquoi n'en ont-ils pas fait un pour comparer le traitement hydroxychloroquine-azythromicine à un placebo ? C'est l'un des reproches majeurs que j'ai faits au conseil scientifique : tous les essais avaient été décidés avant que ne se tienne la moindre réunion de ce conseil et il n'a été question que du remdesivir et du lopinavir, jamais de l'hydroxychloroquine, qui était le seul médicament pour lequel on disposait de données préliminaires. C'est l'une des raisons pour lesquelles je me suis mis en retrait du conseil scientifique : il n'a jamais piloté quoi que ce soit dans la recherche sur le covid-19. Qui a apporté les données montrant que les enfants n'étaient pas affectés, sinon nous ? Les gens semblent découvrir que les CT n'ont pas tous la même valeur : cela fait deux mois et demi que nous l'avons écrit ! Ce sont des choses que l'État aurait dû piloter : l'incidence des différentes couches de population, l'incidence chez les patients symptomatiques et asymptomatiques. Voilà le pilotage que le conseil scientifique aurait dû assurer. J'ai écrit très tôt que celui qui avait été mis en place ne pouvait pas piloter une recherche de crise ; je m'en suis retiré, parce que j'estime, à tort ou à raison, être plus utile sur place, dans les décisions à prendre tous les jours, mais j'ai proposé des gens qui, à Toulouse ou à Créteil, faisaient des centaines de milliers de tests PCR, connaissaient parfaitement la pharmacologie et n'auraient jamais entériné l'idée selon laquelle l'hydroxychloroquine serait un poison mortel : ces gens auraient été capables de mener une véritable politique scientifique, ce qui n'était pas le cas des membres de ce conseil scientifique, comme je l'ai exprimé au Président de la République et au Premier ministre. Je regrette qu'aucune politique n'ait été entreprise pour vérifier les quelques éléments préliminaires que j'avais apportés.

Concernant l'efficacité, nous avions bien commencé à faire une étude dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (Ehpad) avant que ce ne soit interdit. Ses résultats sont disponibles en ligne : on constate une baisse de 50 % de la mortalité dans les Ehpad où nous avons pu traiter les gens par rapport aux endroits où l'on n'a pas pu les traiter - on est passé de 27 % à 14 % de mortalité. Ce sont nos données : il faut les regarder et chercher à les reproduire, plutôt que de se plaindre que l'on ne fait rien dans les Ehpad. On a encore du temps, il y a encore des malades : les gens qui se posent la question de l'efficacité peuvent faire le nécessaire. Il ne faut pas vivre dans des mythes : un grand article publié dans l'American Journal of Medicine explique la place de l'hydroxychloroquine, notamment contre les facteurs qui entraînent la coagulation, au premier rang desquels la sécrétion d'anticorps antiphospholipides, ceux-là mêmes qu'on trouve dans le lupus - c'est d'ailleurs pourquoi l'hydroxychloroquine est prescrite pour le traitement de cette maladie. Ce sont des éléments réels !

Vous parlez de communication : personnellement, j'ai toujours pensé que, de ce point de vue, on allait dans le mur. Je n'ai jamais porté d'opinion sur la politique du Gouvernement, hormis quand vous me le demandez dans un cadre officiel ; je n'ai fait que donner des chiffres, communiquer les données que nous étions les seuls à détenir dans ce pays, voire dans le monde. Je vous ai transmis quatre pages de résultats de nos recherches. C'est officiel : on ne peut pas tricher avec ces résultats ! Vous estimez peut-être que ma communication est nuisible, mais quantité de pays l'ont utilisée pour prendre des mesures qui ont fonctionné. Ainsi, en Algérie, on a vite compris qu'il fallait tester et on l'a fait plus massivement qu'en France à la même époque. Les meilleurs journaux du monde, aux États-Unis comme au Royaume-Uni, ont publié des articles dont les auteurs se prononçaient sur l'efficacité de tel ou tel traitement sans même avoir fait un test biologique ! Ce phénomène de déroute n'est pas seulement français.

Les Chinois sont actuellement les seuls compétiteurs que nous ayons, avec Taïwan et la Corée du Sud. Sur les infections respiratoires, ils ont les plus grandes séries du monde, ils ont une approche extrêmement pragmatique et moderne. Quand on essaie de faire le séquençage direct d'une infection du cerveau ou du coeur, alors même qu'on obtient les résultats et qu'on commence à écrire le papier, on se rend compte qu'un papier équivalent a déjà été publié dans un journal chinois dont on n'a jamais entendu parler ! Ils ont une stratégie de recherche : il suffit de visiter l'hôpital spécialisé en maladies infectieuses qu'ils ont construit à côté de Shanghai pour s'en convaincre. Pour les maladies infectieuses, la France ne dispose pas même actuellement de ce qui existe au Sénégal, au Mali ou au Congo. Il existe près de l'aéroport de Dakar un bâtiment technologique, d'ailleurs financé par Gilead, dont le niveau d'équipement de diagnostic et de séquençage est absolument inouï. Une course technologique a commencé ; certains pays n'ont pas suivi et elle se passe aujourd'hui essentiellement en Extrême-Orient.

Je ne sais pas pourquoi la vague annoncée n'a pas eu lieu en Afrique. Je ne sais pas prédire. Beaucoup d'Africains disent que le fait qu'ils prennent systématiquement de la chloroquine a pu jouer un rôle ; c'est possible, mais je n'en sais rien, honnêtement.

Quant à l'anxiété, vous admettrez qu'elle n'est pas de mon côté : ce n'est pas moi qui affole les populations. Il n'y a d'ailleurs pas de raison d'être affolé. Les données de l'Institut national d'études démographiques (Ined) vous indiqueront la perte d'espérance de vie due à cette épidémie. C'est une donnée différente de la mortalité. La perte d'espérance de vie est moindre quand la victime souffre d'une polypathologie ou d'un cancer métastasé, ou quand elle a 92 ans, que quand elle a 18 ans et a un accident de moto. Or la perte d'espérance de vie constatée en 2020 par rapport à 2019 n'est que de 0,2 an ; cette perte est inférieure à celle qui avait été constatée en 2015. Loin de nourrir l'anxiété, j'ai toujours essayé d'être optimiste : on n'est pas face à un drame absolument insupportable. Ce débat ne va pas se régler maintenant, mais à la fin, avec les chiffres. Je les suis de manière très précise, parce que je suis empirique : cela m'intéresse de regarder les données chiffrées, de les analyser et de les comprendre. La grippe a énormément tué en 2015 et tout le monde s'en est fichu ! Elle a plus tué que ne le fera l'épidémie cette année, sauf événements absolument imprévisibles pour moi.

J'ai essayé de vous donner des données comparatives par rapport aux désastres du passé : on ne vit pas le même désastre parce que ce n'est pas le même âge qui meurt : 50 % des gens qui sont morts avaient plus de 85 ans ; 72 % d'entre eux, si je ne me trompe, avaient plus de 80 ans. Dans les pays européens, plus de 90 % des victimes avaient plus de 60 ans. Il s'agit de personnes dont l'équilibre est précaire : les circonstances font qu'elles tombent du mauvais côté. C'est ce que nous observons dans les données d'âge actuelles. Chez nous, le mort le plus jeune a longtemps été un homme de 58 ans ; malheureusement, une femme de 54 ans, dans un état absolument épouvantable, est venue mourir : elle a été refusée en réanimation parce que son état physiologique de base était trop mauvais. Avant même de prendre en compte, par des calculs très complexes, les polypathologies, on constate que la perte globale d'espérance de vie sera extrêmement mineure en fin d'année. Ce n'est pas moi qui développe l'anxiété !

Concernant l'interdiction de prescrire l'hydroxychloroquine, tout le monde connaît mon opinion à ce sujet. Je ne vois pas comment on aurait pu avoir un débat serein quand, dans l'espace d'une demi-journée, le ministère et l'OMS se sont mis à dire qu'on interdirait partout ce traitement, qui tuerait les gens, sur la base d'un article qui a été retiré trois semaines plus tard ! C'est une bande de pieds nickelés qui avait écrit ce truc ! Personne ne savait d'où ils sortaient. Ce n'est pas moi qui raconte des bêtises ! Qu'on puisse penser que cette étude était vraie, alors qu'on parle d'un médicament qui a été prescrit à 2 milliards de personnes, cela témoigne d'une déconnexion des deux parties du cerveau : l'une a perdu en pragmatisme et l'autre est devenue guerrière et symbolique. Réussir à vous faire avaler quelque chose de tel, c'est spectaculaire ! D'ailleurs, les Africains se moquaient de nous, eux qui prennent de la chloroquine depuis des décennies. Quand j'étais enfant en Afrique, j'en prenais dès l'âge de deux ans, les comprimés étaient sur la table, chacun en prenait. C'est peut-être pourquoi je ne crains pas la chloroquine.

Quant à ce qui ne marche pas dans notre système de santé, il faut là encore regarder les données chiffrées, en l'occurrence le rapport Health at a Glance que publie l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) tous les ans. Vous y verrez les différences qui existent entre la France et les autres pays quant au rapport entre effort financier et mortalité. L'effort financier français est considérable, mais nous sommes l'un des pays qui a le moins de médecins et dont les médecins sont les plus vieux, du fait du numerus clausus imposé par l'État pendant trente ans. En outre, les médecins hospitaliers, sauf s'ils sont universitaires, sont moins bien payés en France que dans la moyenne des pays de l'OCDE ; le niveau des grands équipements est lui aussi inférieur à la moyenne.

Concernant les mutations, tout mute tout le temps. Quand on copie, il y a des erreurs. En moyenne, pour l'ADN, il y a en moyenne une erreur par million de copies ; c'est assez peu. En revanche, l'ARN, présent dans ce virus, connaît environ 100 fois plus de mutations : le taux d'erreur serait entre 1 pour 10 000 et 1 pour 40 000. Parfois, il s'agit de mutations dites « synonymes », qui n'entraînent pas de changement d'acide aminé ; elles peuvent cependant parfois entraîner un changement dans la capacité du virus à se multiplier. Certaines mutations que nous avons observées agissent sur la protéine spike, spécifique à ces coronavirus, d'autres sur la nucléocapside, qui a beaucoup de points communs avec les autres coronavirus, ce qui expliquerait certaines réactions et, peut-être, protections croisées : la protéine spike et la nucléocapside sont les deux grands antigènes reconnus par la réponse immunitaire. On compte le nombre de mutations survenues par rapport au virus souche. Entre mars et mai, on n'en avait compté qu'une dizaine ; depuis, ce nombre est 10 fois plus élevé. La distance mesurée entre les versions actuelles du virus et la souche primaire augmente.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Pouvez-vous répondre à la question posée au sujet des préconisations du conseil scientifique qui n'ont pas été suivies par le Gouvernement ?

Pr Didier Raoult. - Je ne me rappelle pas quelles préconisations n'ont pas été suivies.

Debut de section - PermalienPhoto de Roger Karoutchi

Le conseil scientifique est censé constituer l'autorité de référence en la matière. Il délivre des avis ; parfois le Gouvernement les suit, parfois il ne les suit pas. L'existence du conseil scientifique a-t-elle encore une vraie valeur ?

Pr Didier Raoult. - Le Gouvernement détient la responsabilité politique : il lui incombe de suivre ou non les recommandations du conseil scientifique. Le Gouvernement reçoit des conseils ; je n'étais pas d'avis de les rendre publics, j'estime que les décisions auraient dû être prises autour du Président de la République ou du ministre de la santé, comme toujours jusque-là. Surtout, la composition du conseil scientifique n'était pas bonne : il était dérivé de Reacting, le groupe mis en place par l'Inserm.

Debut de section - PermalienPhoto de Angèle Préville

L'inconscient collectif tend à associer les mutations d'un virus à une dangerosité fortement accrue. Voyez-vous arriver des souches plus virulentes ?

Vous avez évoqué les raisons éthiques qui vous ont dissuadé d'avoir recours à des placebos dans le cadre d'essais cliniques en période de crise, face à une maladie qui peut être mortelle. Que pensez-vous de l'effet placebo ?

Vous avez évoqué la création de centres anti-infectieux. La structure que vous dirigez à Marseille en est-elle un ? Que lui manquerait-il ? D'autres centres existent-ils sur le territoire national ? Les pouvoirs publics vous ont-ils entendu quant au développement, après la crise, de centres semblables au vôtre ?

Debut de section - PermalienPhoto de Véronique Guillotin

Je regrette que cette audition n'ait pas lieu sous la forme d'une table ronde : il aurait été plus éclairant de vous voir échanger avec d'autres scientifiques.

Je voudrais rebondir sur le début de vos propos : vous dites ne pas comprendre l'emballement médiatique qu'avaient suscité vos propos. Je me rappelle le premier matin où vous êtes intervenu à la radio : vous avez affirmé l'effet positif de la chloroquine, ce qui a suscité un espoir important chez des Français inquiets en pleine période épidémique, alors que la situation de notre pays était presque catastrophique. Ne pensez-vous pas, en tant que scientifique reconnu, que vos paroles auraient dû être différées, qu'il aurait fallu attendre plus d'études, des résultats plus concrets ? Certains de nos concitoyens ont pris vos propos pour argent comptant : cela me semble avoir été le début de la fracture d'opinion dans notre pays. Reconnaissez-vous une certaine imprudence, ou feriez-vous les mêmes choix aujourd'hui en matière d'expression publique ?

Debut de section - PermalienPhoto de Céline Boulay-Espéronnier

Quel est le sens de l'emballement médiatique autour de vous ? Que dit-il de vous et de l'état du débat contradictoire et de la démocratie sanitaire en France ?

Vous avez fait l'apologie de l'empirisme : attendons, dites-vous, et on verra qui aura eu raison. Aujourd'hui, une grande confusion règne encore dans la tête de nos compatriotes, car le retour d'expérience n'est pas encore probant : on reçoit des réponses contradictoires.

Où en sont nos connaissances quant aux malades qui ont été symptomatiques ? Les séquelles évoluent-elles ? Ces malades peuvent-ils souffrir à vie, ou durablement, d'une perte de goût ou d'odorat ?

Vous avez évoqué une destruction physique de l'organisation de la médecine spécialisée dans les maladies infectieuses ? Qui est à l'origine de cette destruction, et pourquoi a-t-elle eu lieu ?

Interrogé récemment sur le port généralisé du masque, vous avez répondu ne pas faire de politique. Tout à l'heure, vous avez dit que l'intendance a suivi la décision. Or il semblerait, au vu des déclarations que nous ont faites ce matin les membres du conseil scientifique, que l'inverse est plus proche de la réalité : on n'a pas imposé plus tôt le port généralisé parce qu'il n'y avait pas de masques. Qu'en pensez-vous ?

Debut de section - PermalienPhoto de Olivier Paccaud

Les membres du comité scientifique ont évoqué ce matin l'impréparation de notre système médical. Vous avez pointé du doigt la déstructuration programmée du système de recherche épidémiologique. N'est-ce pas une combinaison des deux phénomènes qui a abouti à ce qu'on peut tout de même considérer comme une hécatombe, quand bien même la situation, à vous croire, serait moins dramatique que lors de la grippe de 2015 ?

Vous avez évoqué le benchmarking. Les résultats français sont loin d'être brillants : il y a pire et il y a mieux. Nous avons reçu les représentants de Corée du Sud et de Taïwan, où il n'y a eu que très peu de morts. D'après vous, quand on veut éteindre un incendie épidémiologique, que doit-on faire quand on n'a pas de vaccin ?

Debut de section - PermalienPhoto de Annie Guillemot

Vous avez dit que le temps ferait le tri. Beaucoup de papiers ont été publiés, mais certains sont faux. La confusion reste donc très importante. Cela dit, la science a parlé sur certains points. Je regrette, comme Véronique Guillotin, qu'il ne puisse y avoir ici de confrontation entre d'autres chercheurs et vous.

Une agence dédiée aux crises, qui regrouperait des scientifiques et des chercheurs en sciences humaines et sociales permettrait également de diminuer l'anxiété des Français. Qu'en pensez-vous ? Par ailleurs, on n'a pas parlé du vaccin. Quelle est votre position à ce sujet ?

Debut de section - PermalienPhoto de David Assouline

Le grand public a appris votre nom grâce à la polémique autour de votre traitement. Six mois après, même en l'absence d'autorisation officielle, dans la mesure où les gens se sont rués dessus, on devrait tout de même avoir des résultats mettant fin au débat. Or il n'y a rien de probant au-delà de vos tests sur une centaine de personnes. Que dites-vous à M. Macron et à tous les scientifiques qui nient l'efficacité du traitement ? Allez donc au bout : accusez-les de refuser un traitement qui permettrait de soigner les Français, si vous en êtes convaincu ! Je ne gobe pas tout ce que nous disent le Gouvernement ou les scientifiques, mais je reste perplexe : y aurait-il un complot pour que des Français meurent ? Je crains que, derrière le scientifique pragmatique que vous êtes, il n'y ait une idéologie qui vienne troubler votre approche : qu'avez-vous en commun avec M. Michel Onfray, avec qui vous vous apprêtez à signer une tribune ?

Debut de section - PermalienPhoto de Jean Sol

Que pensez-vous du confinement total mis en place dans notre pays ? Aurait-il pu être évité ? Quel est votre avis sur la doctrine en matière de masque ? Reconnaissons que sa géométrie a été pour le moins variable et qu'elle est encore floue aujourd'hui. Les moyens sont-ils au rendez-vous en France en matière de recherche ? Enfin, est-il possible de raccourcir les délais de réalisation des tests ?

Pr Didier Raoult. - Concernant l'effet placebo, on prétend qu'il est dramatique d'apporter de l'espoir : je ne suis pas d'accord. Au contraire, c'est dramatique d'apporter du désespoir. L'effet placebo commence par l'espoir qu'on apporte. La négligence de cet effet biologique, observable par les outils radiologiques actuels, est terrifiante. Il existe même un « effet nocebo » : quand on annonce à quelqu'un qu'il va mourir, des zones du cerveau s'éteignent. Un tel effet a été engendré par les annonces quotidiennes à la télévision. À l'inverse, quand on donne de l'espoir aux gens, l'effet placebo les calme, comme sous l'effet de benzodiazépines.

Les séquelles sont une vraie question. On a commencé à travailler dessus : nos recherches ont montré l'existence d'un hypométabolisme persistant dans certaines zones derrière le bulbe olfactif ; on ne sait pas encore combien de temps cet effet peut persister ni ce qui pourrait le guérir. Les séquelles cérébrales semblent plus importantes que les séquelles pulmonaires, qu'on redoutait davantage.

Le débat autour de l'hydroxychloroquine n'est pas seulement français : il est mondial. Ce n'est pas juste moi ! Comment une bande de polichinelles a-t-elle pu publier dans le New England Journal of Medicine et dans le Lancet si l'on n'avait pas perdu toutes notions de base ? Ces articles ont été rétractés dans les trois mois. Je n'ai jamais rien vu de tel dans toute l'histoire de la médecine ! Arrêtez de croire que c'est une histoire franco-française : il s'agit d'un phénomène international beaucoup plus puissant. L'Europe de l'Ouest et une partie des États-Unis, où les chiffres sont d'ailleurs les plus mauvais au monde, ont géré la crise d'une certaine manière, en courant après une molécule nouvelle faite par les laboratoires, puis après la vaccination, alors qu'une autre partie du monde a adopté une gestion extrêmement pragmatique. En Corée du Sud, le pragmatisme était total : on détecte et on isole. On réquisitionne les hôtels pour y mettre les gens qui sont positifs : c'est le modèle du lazaret plutôt que celui de la quarantaine.

La destruction des services de maladies infectieuses n'a pas été volontaire. On a connu une époque paradoxale, juste avant l'épidémie de sida, où on disait que les maladies infectieuses étaient terminées. On a fermé l'hôpital Claude-Bernard, l'endroit même où on aurait pu investir massivement pour lutter contre les nouvelles épidémies, en particulier contre le sida, pire épidémie du XXe siècle, qui commençait tout juste. Il est compliqué de se remettre en cause : quand on s'engage dans une direction, c'est dur de sortir du sentier et de reconnaître son erreur : cela s'applique à tous, du Président de la République au professeur Delfraissy et à moi-même ! On manque de lucidité sur ses propres erreurs.

À ce propos, je trouve curieux que des consignes relatives aux maladies infectieuses aient été données par le directeur général de l'Assistance publique de Paris, plutôt que par le titulaire de la chaire de maladie infectieuse. C'est un truc de professionnel, la médecine !

Dès 2003, je jugeais nécessaire de créer un « infectiopôle » Necker-Pasteur, un centre de taille mondiale dédié aux maladies infectieuses. Je pense toujours qu'une telle initiative est nécessaire, peut-être parce que je suis incapable de changer d'avis...

Vous m'interrogez sur le confinement et le masque. Ce sont des questions difficiles ; des chercheurs commencent à faire des études comparatives, mais elles sont difficiles à analyser dans la mesure où les comportements sociaux diffèrent suivant les pays : les contacts entre personnes ne sont pas les mêmes en Suède ou en Italie. Il est donc très complexe de comparer l'efficacité des mesures de confinement. J'ai déclaré au Président de la République que le rôle du politique était, selon moi, de prendre toutes les mesures pour éviter l'affolement ; si ces mesures produisent un effet inverse, elles ne sont plus fonctionnelles. Le confinement, suivant les analyses effectuées en Italie et en Espagne sur des milliers de donneurs de sang, n'a pas protégé les gens individuellement du risque d'infection : ceux qui n'étaient pas confinés étaient plutôt moins positifs que ceux qui l'étaient. Il n'y a pas de substrat scientifique individuel, ce qui ne veut pas dire que ce ne soit pas un choix de société : plutôt que d'affoler tout le monde, il pouvait être pertinent de confiner. Je ne sais pas répondre.

Pour le masque, c'est pareil : il n'y a pas de vérité scientifique brutale. Celle-ci existe pour le personnel de soin, qui opère à 30 ou 40 centimètres des patients ; le risque de contamination est alors évidemment plus important et il a été démontré que le masque diminuait ce risque dans ces conditions. Cela ne peut pas être démontré dans d'autres conditions. Là encore, c'est une question de message social : ce message peut s'avérer utile, même si je ne sais pas s'il faut être extrêmement punitif en la matière : si porter un masque change les comportements, empêche les gens de s'embrasser et leur rappelle que quelque chose circule, on peut penser que c'est raisonnable ; cela peut permettre de conserver une distance sociale sans se faire d'énormes illusions sur le pouvoir du masque lui-même. La clef, ce sont les mains, il faut se passer dix ou vingt fois de l'alcool sur les mains chaque jour.

Concernant les mutations, « mutant » ne veut pas dire « plus méchant » ! Je n'ai jamais dit le virus se faisait plus virulent ; nous avons plutôt l'impression d'observer des formes dégradées de la forme initiale, des formes moins graves, mais c'est très compliqué de deviner le pouvoir pathogène d'un virus à partir de sa séquence génétique ; personne ne sait vraiment le faire.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Une question concernait la régulation de la parole scientifique.

Pr Didier Raoult. - Je suis français, mais je ne vous appartiens pas. Ma parole scientifique est une parole libre, comme garantie par la Constitution et l'histoire de ce pays. Elle s'adresse à une quantité de gens dans le monde. Si vous pensez que mes propos n'ont pas eu de conséquences sur la prescription d'hydroxychloroquine-azythromicine dans le monde, vous vous trompez très lourdement. Des sondages menés sur les médicaments prescrits dans le monde montrent une influence thérapeutique énorme : vous verrez bien avec le temps. Ce n'est pas moi qui ai raconté des balivernes sur la toxicité d'un médicament qui est prescrit à 2 milliards de personnes. Vous verrez bien ! Les publications montrant que l'usage de l'hydroxychloroquine fait diminuer entre 30 % et 50 % la mortalité sont en train de s'accumuler : il en sort tous les jours !

Concernant les questions de Jean Sol, vous avez rappelé qu'il manque des scanners. Quant aux délais de tests, on constate que notre stratégie devrait peut-être évoluer.

Pr Didier Raoult. - Nous n'avons pas de problème en la matière à Marseille : le délai moyen de rendu est chez nous de huit heures ; aucun test n'est rendu en plus de vingt-quatre heures.

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

Certains laboratoires ont des machines très rapides, mais elles ne sont pas présentes partout.

Pr Didier Raoult. - On nous demande pourquoi les approches ne se réconcilient pas. Les gens n'ont qu'à venir voir ce qu'on fait ! On a testé 79 000 personnes, mais le ministre n'est même pas venu à l'IHU lors de sa visite à Marseille ! Je suis républicain : je respecte donc les gens qui sont aux affaires. Je publie nos données chaque semaine : si vous voulez voir comment on y parvient, il faut venir voir, je ne refuse personne, je discute avec tous les gens intelligents, quel que soit leur bord.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Merci de vos réponses : il n'y a pas eu de confrontation, mais des échanges frontaux, ce qui était important.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Nous poursuivons nos travaux avec l'audition commune du Professeur Dominique Costagliola, épidémiologiste, membre de la cellule de crise de l'Académie des sciences, et du Professeur Yazdan Yazdanpanah, chef du service des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Bichat, directeur de l'Institut thématique d'immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie de l'Inserm (Reacting), membre du conseil scientifique. M. Yazdanpanah est accompagné de Mme Marie Paule Kieny, conseillère scientifique auprès de Reacting et du docteur Éric Dortenzio, directeur scientifique de Reacting.

Cette audition a pour objet d'obtenir des précisions sur la recherche et les traitements. Nous souhaitons notamment aborder la méthodologie applicable aux essais cliniques, les orientations privilégiées en France au vu de la comparaison entre les essais Discovery et Recovery, les résultats obtenus, ainsi que la question des publications ou des annonces précoces au cours de la crise. Nous voudrions savoir comment vous avez réagi à l'évolution chronologique de cette épidémie.

Après une brève présentation de vos principaux messages, je laisserai nos rapporteurs vous poser leurs questions.

Je vais maintenant, conformément à la procédure applicable aux commissions d'enquête, vous demander de prêter serment. Je rappelle que tout témoignage mensonger devant une commission d'enquête parlementaire est puni de cinq ans d'emprisonnement et de 75 000 euros d'amende.

Conformément à la procédure applicable aux commissions d'enquête, Mme Dominique Costagliola, M. Yazdan Yazdanpanah, Mme Marie Paule Kieny et M. Éric Dortenzio prêtent serment.

Pr Dominique Costagliola, épidémiologiste, membre de la cellule de crise de l'Académie des sciences. - Je tiens d'abord à me présenter, afin que vous sachiez d'où je parle. Je suis directrice de recherche à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et membre de l'Académie des sciences depuis décembre 2017. Je suis également directrice adjointe de l'Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique, établissement placé sous la tutelle de Sorbonne Université et de l'Inserm, et vice-doyenne déléguée à la recherche de la faculté de médecine de Sorbonne Université.

Mes recherches portent sur l'infection à VIH dans le domaine de la santé publique, de l'épidémiologie, de la modélisation et de la recherche clinique, dont les essais randomisés, mais aussi les études observationnelles. Ma spécialité méthodologique est la pharmaco-épidémiologie, c'est-à-dire l'étude par des méthodes épidémiologiques de l'effet des médicaments, avec une concentration sur l'inférence causale en situation observationnelle : il s'agit de déterminer à quelles conditions une différence observée entre deux groupes liée à une exposition - un traitement, par exemple - peut-elle se voir attribuer une interprétation causale - autrement dit, quand peut-on dire que cette différence est due au traitement ?

Je termine actuellement un mandat de trois ans en tant que présidente du comité santé publique de l'Agence nationale de recherche (ANR). Depuis 2018, je suis vice-présidente chargée de la méthodologie du jury du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) national.

J'ai été consultante en pharmaco-épidémiologie pour l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Afssaps), le prédécesseur de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), de 1997 à 2001 ; ma mission consistait à développer une expertise interne dans ce domaine.

J'ai été membre de la commission nationale de pharmacovigilance entre 2001 et 2007 ; j'ai présidé le groupe 2, « Renforcer la surveillance du médicament » des assises du médicament, en 2011, et j'ai été chargée en 2013, avec Bernard Bégaud, d'une mission de surveillance et de promotion du bon usage du médicament en France. Dans les deux cas, j'ai tenu à préciser deux choses avant ma nomination : d'une part, je ne suis pas médecin, mais scientifique ; d'autre part, j'ai des liens d'intérêt avec certains laboratoires. Le ministère de la santé, qu'il soit dirigé par Xavier Bertrand ou par Marisol Touraine, a jugé dans les deux cas que ces liens ne constituaient pas des conflits d'intérêts m'empêchant d'assumer ces responsabilités.

Au sein de la Haute Autorité de santé (HAS), je suis membre depuis 2017 de la Commission nationale d'évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS), la commission chargée de donner des avis sur la prise en charge par la sécurité sociale des dispositifs médicaux et des technologies de santé. La méthodologie de cette commission repose surtout sur les essais randomisés en double aveugle, mais ils ne sont pas toujours possibles au vu de la faiblesse de la population cible en France : il faut donc savoir s'adapter et recourir à toutes les méthodologies possibles.

Au sein de Reacting, je suis depuis longtemps membre du groupe chargé de la méthodologie et de la recherche en situation d'émergence. À ce titre, j'ai participé le 3 mars dernier, à la demande de France Mentré, responsable de la méthodologie au sein de l'essai Discovery, à une réunion avec le biostatisticien de l'étude Solidarity ; nous y avons abordé des enjeux de planification : aurions-nous recours à une étude randomisée, se fera-t-elle en double aveugle ? Fin janvier, j'ai été contactée par Reacting pour faire partie de son conseil scientifique sur la covid-19. J'ai participé aux réunions de ce conseil scientifique, qui était chargé à l'origine de réfléchir sur les priorités de la recherche et d'évaluer les projets soumis pour financement d'amorçage par les fonds mis à disposition de Reacting par le ministère de la recherche. À ce titre, j'ai également participé aux groupes de travail sur la thérapeutique qui se sont tenus chaque semaine à partir de mars.

Au cours du mois d'avril 2020, à la demande du président de l'Inserm, j'ai assuré l'intérim du professeur Yazdanpanah à la tête de Reacting pendant sa maladie. J'ai alors rejoint l'équipe de Discovery en tant que représentant de l'Inserm au sein du comité international de direction de l'étude.

En tant que vice-présidente du jury du PHRC et que membre du conseil scientifique de Reacting, j'ai participé à l'évaluation des projets de recherche clinique déposés au titre des appels d'offres de la Direction générale de l'offre de soins (DGOS). Dans ce cadre, 27 projets ont été évalués dans le cadre classique et 142 dans le cadre de l'appel d'offres spécifique. Bien entendu, je n'ai pas participé à l'évaluation des projets où une personne de mon laboratoire était investigateur principal. J'ai aussi été rapporteur extérieur de projets soumis à l'appel d'offres de l'ANR ; j'ai joué le même rôle pour l'appel d'offres allemand et j'ai aussi été membre du jury de l'appel d'offres Covid-19 de la Fondation de recherche flamande.

Enfin, à partir de mai, nous avons décidé de déposer un projet européen pour créer un réseau de recherche unique sur les maladies émergentes ; le consortium a été approuvé par la Commission européenne et l'accord signé il y a une dizaine de jours.

J'ai également présidé le conseil scientifique de plusieurs études de cohorte sur la covid-19 en France et au Burkina Faso ; je préside le comité indépendant de l'essai Coverage, dont l'investigateur principal est Denis Malvy.

Enfin, j'ai effectué beaucoup de communications dans les médias sur l'épidémiologie et les perspectives thérapeutiques. J'ai fait partie de la cellule de crise de l'Académie des sciences autour de la Covid-19.

Je veux par ailleurs signaler que, depuis 2017, je suis élue membre du conseil d'administration de l'association Aides, bien connue dans la lutte contre le VIH-Sida, à titre de personnalité qualifiée.

Je ne me présente pas devant vous de façon indépendante de Reacting ; je suis totalement solidaire du travail d'équipe que nous avons cherché à accomplir dans le domaine de la recherche depuis le début de cette crise.

Pr Yazdan Yazdanpanah, chef du service des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Bichat, directeur de l'Institut thématique d'immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie de l'Inserm (Reacting), membre du conseil scientifique. - Votre invitation m'honore ; je ferai de mon mieux pour contribuer au débat et faire avancer de manière rationnelle le front de connaissances autour de cette pandémie. La science est collective ; c'est pourquoi je suis accompagné de mes deux collaborateurs.

Je suis chef de service des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Bichat-Claude Bernard et professeur de maladies infectieuses à l'université de Paris. J'ai été nommé directeur de l'institut d'infectiologie de l'Inserm en 2017 et je suis le coordinateur de Reacting pour l'Inserm.

Depuis 2018, je suis président de Glopid-R, consortium visant à coordonner l'activité des institutions de recherche et des financeurs publics en période d'épidémie à l'échelle internationale. Je suis par ailleurs expert auprès de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Je suis clinicien, mais aussi enseignant et chercheur ; cela fait environ vingt-cinq ans que je travaille sur les maladies infectieuses et surtout émergentes. J'ai été confronté pour la première fois à celles-ci en 1993, quand j'ai travaillé sur une épidémie de bilharziose, maladie parasitaire, dans la vallée du fleuve Sénégal. J'ai été le premier médecin à recevoir un patient atteint de SRAS en mars 2003, à l'hôpital de Tourcoing. J'ai été impliqué dans la prise en charge et la coordination de la recherche sur les épidémies d'Ebola en Afrique, de Zika en Amérique latine et de peste à Madagascar.

Dans le cadre de la présente épidémie, c'est dans mon service qu'a été accueilli le premier patient atteint de covid-19 en France et en Europe. J'ai été impliqué dans des aspects de recherche, à travers Reacting. J'ai été nommé membre du conseil scientifique présidé par le professeur Delfraissy et mis en place par le Président de la République le 11 mars, ainsi que du Comité analyse recherche et expertise (Care) présidé par le professeur Barré-Sinoussi et créé par le Président de la République le 24 mars.

Beaucoup a été dit sur les liens d'intérêt. Je tiens donc à préciser que j'ai été amené, en tant qu'expert, à travailler avec l'industrie pharmaceutique, occasionnellement contre rémunération. Cependant, depuis ma nomination à l'Institut thématique d'infectiologie de l'Inserm, en 2017, j'ai arrêté de percevoir toute rémunération en qualité d'expert de l'industrie.

Je vais revenir sur trois points. Quelles ont été les avancées ? Quelles améliorations peuvent être apportées ? Quelles sont les perspectives ?

Je dois d'abord dire qu'une épidémie suscite toujours beaucoup d'interrogations et de questionnements et que la recherche peut et doit guider les réponses à apporter. Cependant, par définition, le temps de la recherche bien faite est long, alors que ces réponses doivent être rapides. Il existe donc une certaine contradiction. Ainsi, la population en général, les décideurs et les malades en particulier, veut un traitement et a besoin d'espoir. En outre, nous accordons parfois davantage de crédit aux thèses qui nous plaisent qu'à celles qui nous déplaisent. Or le temps nécessaire pour identifier un traitement et en évaluer correctement l'efficacité et la toxicité est, je le répète, long. C'est pour cette raison qu'en 2013 nous avons mis en place Reacting. Nous voulions essayer d'améliorer la réponse scientifique à ce type de situation, car ce problème avait été identifié au moment de la crise du H1N1.

Dans le cadre de Reacting, nous avons compris dès le 2 janvier 2020 que quelque chose se passait, mais nous n'en imaginions pas l'ampleur. Nous avons très rapidement mis autour de la table l'ensemble des institutions de recherche qui travaillaient sur les virus respiratoires afin de définir les priorités et lancer des projets, que ce soit en termes de diagnostics pour comprendre l'histoire de cette maladie, de traitements ou de vaccins. Nous nous sommes aussi appuyés sur les sciences humaines et sociales qui sont très importantes sur ces questions. Nous avons impulsé des projets structurants, en restant à l'écoute du terrain.

Pour permettre à la recherche d'avancer plus rapidement, nous avons établi des liens entre les chercheurs et les agences de régulation et cela a donné des résultats : durant cette crise, les autorisations, notamment celles délivrées par les comités de protection des personnes (CPP), ont été en moyenne accordées en sept jours, contre plus d'un mois habituellement, et souvent plusieurs mois...

Pour aller vite, nous avions aussi besoin de financements. Reacting n'est pas une agence de financement, mais nous avons très rapidement obtenu de la part des ministères chargés de la recherche et de la santé des fonds d'amorçage, en général inférieurs à 50 000 euros, le temps que les financements habituels se mettent en place. Ainsi, dès le 7 février, nous avons pu commencer à financer des projets, en nous basant sur les travaux d'un comité indépendant, dont faisait partie Dominique Costagliola. Les agences et programmes habituels ont pris le relais : l'ANR le 6 mars, le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) le 10 mars. Nous avons également établi des liens entre les chercheurs de différents pays et avec l'OMS.

Nous avons donc essayé d'amorcer, d'impulser, d'accélérer, et la recherche a effectivement apporté un certain nombre de réponses. Je prends l'exemple des traitements : malheureusement, nous ne disposons pas de traitement antiviral, mais, grâce à des essais cliniques randomisés, la recherche française et européenne a montré que des traitements ne sont pas efficaces et qu'ils ne doivent donc pas être utilisés, notamment chez les patients hospitalisés - je pense à l'hydroxychloroquine et au kaletra, qui ont été étudiés dans l'essai Discovery.

Les essais cliniques randomisés ont aussi montré que des traitements étaient efficaces - je pense aux corticoïdes, notamment le dexaméthasone -, ce qui a eu un effet, puisqu'un travail de modélisation réalisé en France et encore soumis pour publication montre que le nombre de patients hospitalisés transférés en réanimation a diminué de moitié par rapport au début de l'épidémie et que, grâce à ces traitements à base de corticoïdes et d'anticoagulants, la mortalité des patients hospitalisés a diminué d'environ 60 %. Je crois important de le rappeler.

Pour autant, nous devons encore progresser et c'est mon deuxième point : comment améliorer les choses ?

La recherche que nous avons essayé de mettre en place a toujours été multidisciplinaire et multi-institutionnelle : nous avons besoin de tout le monde, nous ne pouvons pas nous appuyer sur une personne, une discipline, une institution, une hypothèse. Or de nombreuses initiatives institutionnelles isolées ont été prises sans réelle vision globale, ce qui a conduit à une importante dispersion des forces et des moyens. Une certaine communication a aussi desservi la science. Il y a eu beaucoup de financements à partir du mois de mars et chaque hôpital, chaque chercheur, a mis en place son propre essai clinique. Or un certain nombre de patients refuse de participer à de tels essais ; il faut donc créer un grand réseau qui associe l'hôpital et la médecine de ville. Il faut améliorer la communication autour de la science, en impliquant les citoyens. Il faut aussi mettre en place des outils réglementaires et financiers pour éviter cette dispersion.

Quel est le bilan et quelles sont les perspectives ? C'est mon troisième point.

Tout d'abord, il est probablement un peu tôt pour faire un bilan. Avant l'été, j'avais un peu l'impression que les gens pensaient que l'épidémie était terminée, ce qui n'est malheureusement pas le cas. Le virus s'est installé dans la durée. Pour autant, nous avons avancé, notamment grâce à la recherche, ce qui a eu un impact sur la gestion de l'épidémie, et un espoir de traitement existe. Les indicateurs montrent que la France est au cinquième rang mondial en matière de publications scientifiques sur le covid. Il faut aller plus loin et beaucoup de questions se posent encore, au-delà de celles sur les traitements et les vaccins, par exemple en termes de transmission.

Ensuite, nous devons nous préparer à prendre en charge les patients, nombreux, qui ont contracté le covid et en souffrent toujours. La recherche doit aussi se pencher sur l'organisation des soins, les liens entre l'hôpital et la ville, l'éducation à la santé, la prévention, etc. Beaucoup d'outils dont nous disposons aujourd'hui peuvent être mieux utilisés. Les réponses qui seront apportées à ces questions peuvent tirer vers le haut l'ensemble de notre système de santé.

Enfin, l'Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS), les ministères concernés et Reacting qui ont l'habitude de travailler ensemble réfléchissent à la mise en place d'une agence dédiée à la question de l'émergence.

Mesdames, messieurs les sénateurs, nous allons répondre à vos questions de la façon la plus honnête possible, mais aussi avec beaucoup de prudence et d'humilité : même si nous avons beaucoup progressé depuis le mois de janvier dernier, beaucoup de questions demeurent, et, dans la science, les vérités ne sont ni absolues ni définitives - elles peuvent changer au fil du temps.

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

Une question générale tout d'abord : que pensez-vous de l'organisation de l'effort de recherche en France ?

Ensuite, comment expliquez-vous l'échec relatif de Discovery par rapport à Recovery, dont la rigueur et la flexibilité ont été saluées dans le monde ? Pourquoi Discovery n'a-t-il pas apporté de véritables réponses cinq mois après son lancement, contrairement à Recovery ? Cela n'a-t-il pas pesé sur la crédibilité de la parole scientifique en France ?

Par ailleurs, lorsque la ministre de la santé disait à la fin du mois de janvier que le virus avait peu de chances de pénétrer en France, j'imagine qu'elle s'appuyait sur des modélisations de l'Inserm - nous lui poserons la question la semaine prochaine. Comment expliquez-vous les conclusions de ces modélisations et cette formulation politique, alors que des données différentes commençaient à apparaître un peu partout sur le globe ? Notre commission d'enquête s'intéresse beaucoup à cette période entre les premiers cas en Chine et l'émergence de l'épidémie en France dans le Grand Est, période durant laquelle les discours et la gestion ont parfois été chaotiques.

En ce qui concerne les personnes incluses dans les essais, étaient-elles toutes positives au covid ? Pour les malades qui n'étaient pas inclus dans les essais, comment se déroulaient les soins à l'hôpital en l'absence de traitement connu ?

Où en est-on à propos de l'antiviral kaletra ?

Au début de l'été, l'Agence européenne du médicament a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle au remdesivir, qui a reçu une autorisation temporaire d'utilisation de cohorte. Le professeur Lina nous a indiqué que des études de cohorte et des essais cliniques étaient en cours. Pouvez-vous me le confirmer ? Comment les choses s'articulent-elles ? À l'hôpital Bichat, professeur Yazdanpanah, vous avez utilisé le remdesivir. Sous quelle forme le faisiez-vous avant l'AMM ? Des stocks ont-ils été constitués ? Quel est l'état des connaissances sur les éventuels effets secondaires de ce médicament ?

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Pour nous, Discovery n'est pas un échec, c'est même un succès. Nous avons commencé à réfléchir à un essai de ce type dès le mois de février, à un moment où nous ne savions pas comment l'épidémie allait évoluer. Dès le départ, nous avons voulu travailler au niveau européen et avec l'OMS. En effet, la plupart des épidémies s'arrêtent rapidement - heureusement ! Il est par conséquent très important de s'inscrire dans un effort international. Ainsi, Discovery est une étude dite « fille » de Solidarity, l'étude de l'OMS qui regroupe plus de 10 000 patients ; nous testions exactement les mêmes traitements - kaletra, kaletra-interféron, remdesivir, hydroxychloroquine et le standard de traitement -, mais nous recueillions beaucoup plus d'informations.

Il est vrai que le développement de la dimension européenne de Discovery a été compliqué, mais cinq ou six pays en font aujourd'hui partie et l'épidémie n'est pas terminée. En outre, nous disposons maintenant de financements européens, ce qui va permettre d'inclure une dizaine d'autres pays.

Nous avons déjà obtenu des résultats à partir du mois de juin, mais ils sont malheureusement négatifs : les médicaments repositionnés que nous avons étudiés n'ont pas prouvé leur efficacité. Personne au monde n'a d'ailleurs trouvé de traitement antiviral efficace. C'est aussi pour ce motif d'absence d'efficacité que nous avons arrêté le bras hydroxychloroquine de Discovery, ainsi que, au mois de juin, les deux bras utilisant le kaletra - en outre, une alerte de toxicité liée à des insuffisances rénales avait été lancée sur le kaletra. Ce sont bien des résultats issus de Discovery et de Solidarity. Le seul traitement qui continue d'être évalué est le remdesivir, mais d'autres bras vont être ajoutés. Je le redis, ce n'est pas parce que les résultats sont négatifs que l'essai est un échec.

En ce qui concerne le remdesivir, nous n'avons à ce stade aucune preuve de son efficacité : aucun des quatre essais cliniques internationaux qui l'ont testé n'a apporté une telle preuve. Nous estimons qu'il faut continuer l'évaluation.

Discovery a débuté le 23 mars et il n'existait alors aucun essai. Or l'hôpital Bichat a reçu son premier patient le 24 janvier et, le même jour, l'OMS publiait une liste des médicaments prioritaires avec le remdesivir en premier et le kaletra en deuxième. Nous avons donc, à cette période, utilisé le remdesivir chez les patients les plus graves, et uniquement pour eux. Ensuite, nous n'avons utilisé le remdesivir, en tout cas dans mon service, que dans le cadre des essais cliniques. Nous ne prescrivons plus le kaletra, parce que l'essai Discovery comme l'étude anglaise Recovery ont montré son absence d'efficacité.

Je voudrais ajouter plusieurs points au sujet de l'étude Recovery. Elle était uniquement nationale et pas du tout internationale, contrairement à ce que nous avons mis en place en France. Ensuite, le Royaume-Uni a opté pour un système très vertical qui ne correspond pas à la culture française : un essai clinique important au niveau national et pas d'autres autorisations - il faut certainement trouver un juste milieu entre ces deux expériences pour éviter la dispersion que nous avons connue. En outre, notre essai est beaucoup plus complet que le leur, puisque nous nous intéressons aussi à la charge virale, à la toxicité, à la pharmacovigilance, etc. Enfin, le Royaume-Uni a connu 53 jours d'épidémie de plus que nous.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Sous quelle forme utilisez-vous le remdesivir ? En perfusion ?

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Il existe uniquement en format injectable.

Pr Dominique Costagliola. - En ce qui concerne la modélisation, je pense, madame la rapporteure, que vous faites allusion aux travaux de Vittoria Colizza, qui travaille dans le même laboratoire que moi. Il est vrai qu'en janvier les premiers résultats de son modèle montraient une faible probabilité que le covid se développe en France, mais les résultats suivants - trois jours après ! - évaluaient cette probabilité à 60 %. Vous le voyez, les données ont évolué très vite dans cette épidémie. En tout cas, tous ces résultats ont été transmis aux instances gouvernementales.

Dans Discovery, l'un des critères d'inclusion dans l'essai était un test PCR positif au covid, ce qui n'était pas toujours le cas dans d'autres études. Cette question se pose toujours dans le cadre des maladies virales brèves, notamment émergentes et y compris pour la grippe. Les deux approches se défendent et présentent des avantages et des inconvénients. Ainsi, lorsque nous obtenons un résultat, il est parfois trop tard pour engager un traitement. Il faut trouver un équilibre entre disposer de groupes comparables par le tirage au sort et se concentrer sur les malades. Il est d'ailleurs préférable de disposer de plusieurs études reposant sur des approches différentes.

Je vais revenir sur la question du remdesivir qui est assez complexe. Il faut dire en préambule que le laboratoire qui commercialise ce produit a fait beaucoup de communication...

La première étude qui a été publiée - c'était dans le Lancet - était chinoise, mais l'essai a été arrêté précocement du fait de la décroissance de l'épidémie en Chine, il n'incluait donc pas le nombre de personnes prévu au départ. Le critère de jugement principal se basait sur l'échelle de l'OMS : est-ce que la personne est sortie de l'hôpital, est-ce qu'elle est hospitalisée sans oxygène, est-ce qu'elle hospitalisée avec une forme quelconque d'oxygénation, est-ce qu'elle décède ? De ce point de vue, l'essai ne trouvait pas de différence.

Le jour de la publication de cette étude, le laboratoire - Gilead - diffusait un communiqué de presse pour donner les résultats d'un essai qu'il avait mené - depuis, l'étude a été publiée. Cet essai visait à comparer les durées de traitement : 5 ou 10 jours. La durée de 10 jours était alors recommandée et correspondait aux paramètres de l'étude chinoise et à ceux de Solidarity et de Discovery. Une durée de 5 jours serait intéressante, si elle était efficace, parce que les stocks sont faibles pour ce médicament et qu'il est cher.

Cependant, au moment de la publication de ces résultats, aucun essai ne prouve encore que ce traitement est efficace et on ne sait pas exactement la question que les auteurs de l'étude se sont posée. Cette étude ne répond donc à aucune question clinique qui nous intéresse.

Ensuite, l'Institut national de santé américain (NIH) a mené un essai en double aveugle sur un traitement de dix jours de remdesivir, mais il a été arrêté précocement sur recommandation du comité indépendant de surveillance du fait d'un résultat positif sur le critère de jugement, à savoir le fait de ne plus avoir besoin d'être à l'hôpital - certains patients étaient maintenus à l'hôpital davantage par souci de les isoler que pour des raisons thérapeutiques. La durée d'hospitalisation variait de quatre jours, ce qui n'était pas très intéressant d'un point de vue clinique. En outre, 29 % des participants n'atteignaient pas la durée de suivi considérée comme intéressante, à savoir J-29. Il n'y avait d'ailleurs pas de différence sur la mortalité.

Enfin, Gilead a récemment publié un quatrième essai, dans lequel le standard of care est comparé à J-11, ce qui me semble trop tôt, entre un traitement sur 5 jours et un sur 10 jours. Ce qui est paradoxal dans cette étude, c'est que le résultat à 5 jours est meilleur que le standard of care, contrairement à celui sur 10 jours.

Dans ce contexte, il nous semble que nous n'avons pas suffisamment d'éléments pour dire qu'il faut arrêter d'évaluer le remdesivir et connaître son efficacité sur la mortalité.

En tout cas, comme vous l'avez dit, madame la rapporteure, ce médicament a obtenu une AMM européenne. Comme toujours dans le cadre d'une telle autorisation, le laboratoire a alors déposé un dossier auprès de la commission de transparence, qui doit donner un avis sur la prise en charge. La commission s'est réunie le 8 juillet et l'avis a été validé le 22 juillet, mais il n'a pas été publié, ce qui signifie que le laboratoire n'en était pas satisfait. Je ne sais pas si le problème porte sur le service médical rendu (SMR) ou sur l'amélioration du service médical rendu (ASMR), mais la procédure veut qu'une nouvelle audition ait lieu - elle est programmée pour demain... Nous en saurons plus ensuite !

Je termine mon propos, en disant que des articles de presse ont annoncé que les États-Unis avaient acheté l'ensemble des stocks disponibles de remdesivir, médicament difficile à produire en quantité. Selon un éditorial paru dans le British Medical Journal (BMJ), ce n'est pas une perte pour le reste du monde...

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

En France, l'autorisation temporaire d'utilisation de cohorte permet justement d'utiliser un médicament entre son AMM, la procédure d'évaluation du SMR et de l'ASMR et la fixation du prix. Savez-vous si l'Allemagne, où la procédure de mise effective sur le marché est habituellement plus rapide qu'en France, utilise le remdesivir ?

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Discovery est un essai clinique européen et les Allemands en font partie.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Combien de pays en font partie ? Au début, il n'y avait que les Luxembourgeois.

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Depuis le mois de mai, plusieurs pays nous ont rejoints et il est vrai que les choses ont pris du temps. Le premier pays était le Luxembourg, le deuxième la Belgique, le troisième l'Autriche et le quatrième le Portugal.

Avec un nombre significatif de personnes enrôlées ?

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Pas encore, parce que l'épidémie était alors à un niveau bas en Europe. Pour l'instant, nous avons 916 participants hors de France. Mais nous participons à la dynamique de Solidarity. Des Allemands vont entrer dans l'essai et ils n'ont aucun problème pour randomiser le remdesivir. Nous avons tous des doutes sur l'efficacité de ce médicament ; nous devons donc mener des évaluations pour savoir s'il marche ou non.

Pr Dominique Costagliola. - Aujourd'hui, les pays européens n'ont pas tous accès au remdesivir ; nos collègues ne pourraient donc pas nécessairement l'utiliser dans le cadre de Discovery ou même pour un usage compassionnel.

Debut de section - PermalienPhoto de Catherine Deroche

Sur quoi s'est alors basée l'Agence européenne du médicament pour donner cette AMM ?

Pr Dominique Costagliola. - Il faut poser la question à ses responsables !

En fait, c'était le premier « nouveau » médicament, à dire vrai le seul, qui entrait dans le champ du covid. L'Agence européenne examine aujourd'hui la dexaméthasone, mais ce médicament ne coûte pas cher, si bien qu'aucun laboratoire ne pousse franchement dans ce sens... J'ajoute que l'Agence européenne n'a accordé qu'une AMM conditionnelle, à charge pour la firme de fournir des données sur la mortalité.

Debut de section - PermalienPhoto de René-Paul Savary

Une question financière qui ne se pose pas, en effet, avec la dexaméthasone...

Debut de section - PermalienPhoto de Sylvie Vermeillet

Quels sont les obstacles à la coopération européenne ? Où sont les freins ?

Le professeur Delfraissy a évoqué la possibilité d'un vaccin partiel au premier trimestre 2021 soit pour diminuer la gravité de la maladie, soit pour éviter la transmission. Quel est votre point de vue sur cette question, y compris sur l'échéance du premier trimestre prochain ?

Pr Yazdan Yazdanpanah. - Les obstacles au niveau européen ont d'abord été réglementaires. Cet aspect des choses a très bien marché en France - il est vrai que d'autres aspects ont moins bien fonctionné. Il faut remercier les comités de protection des personnes et l'ANSM. En Allemagne et dans d'autres pays, les choses ont été beaucoup plus lentes.

Les financements européens ont aussi mis du temps à arriver, puisque nous avons signé il y a seulement une semaine environ l'accord de consortium.

Certains pays ont refusé de participer, parce qu'ils ne voulaient pas telle ou telle molécule ou parce qu'ils menaient des essais cliniques concurrents - c'était le cas du Royaume-Uni. Quoi qu'il se soit passé, il faut absolument que l'Europe participe à la recherche, ce qui était difficile au début.

Debut de section - Permalien
Marie-Paule Kieny, virologue, conseillère scientifique auprès de Reacting

En mai, les ministères de la recherche et de la santé m'ont chargée de mettre en place un comité scientifique international Vaccin, que je préside. Il est composé de onze spécialistes et experts pluridisciplinaires - immunologie, vaccinologie, éthique, recherche en milieu industriel, etc. Ainsi, trois de ces experts ont eu des fonctions élevées en recherche et développement dans l'industrie - aucun n'a actuellement de conflit d'intérêts.

Ce comité a trois fonctions principales : assurer une veille scientifique, émettre des recommandations et conseiller le groupe de travail placé auprès du Premier ministre sur les négociations relatives aux réservations, pré-achats ou achats de vaccins.

Par exemple en ce qui concerne les recommandations, nous travaillons sur la pertinence des essais cliniques de vaccins contre le covid en France pour explorer des points auxquels les firmes ne seraient pas nécessairement attentives au premier abord. Ainsi, les firmes vont plutôt recruter des participants jeunes afin d'avancer rapidement, mais, comme la France a identifié les personnes âgées comme cibles pour la vaccination, il faut aussi travailler sur l'immunogénicité des personnes âgées pour connaître les différences dans les réponses induites par les vaccins entre les personnes âgées et plus jeunes.

En ce qui concerne notre troisième mission, il s'agissait au départ d'une alliance entre quatre pays - la France, l'Allemagne, les Pays-Bas et l'Italie -, qui a été élargie à l'Espagne, à la Pologne et à la Suède. Ces négociations sont aussi menées pour le compte de la Commission européenne. Nous formulons des opinions sur les qualités et éventuels manquements des projets de vaccins, pour lesquels la France ou la Commission européenne a fait preuve d'un intérêt. Comme d'autres pays, la France a fait le choix de ne pas mettre tous ses oeufs dans le même panier, si vous me permettez cette expression, d'autant qu'il existe une grande incertitude sur le type de protection qu'un vaccin pourrait apporter.

Que savons-nous actuellement sur l'avancée des travaux ?

Selon les données que nous avons pu étudier sous accord de confidentialité, nous pouvons être raisonnablement optimistes sur le fait qu'un vaccin est possible et que nous saurons dans les semaines ou mois à venir, certainement avant la fin de l'année, à quel point ces vaccins sont efficaces.

Que signifie être efficace pour un vaccin ? Les essais en cours, notamment ceux qui sont financés par le ministère de la santé des États-Unis, ont un modèle commun. Ils recrutent 30 000 personnes, la moitié étant vaccinée, l'autre non. Dès lors que 150 cas de covid clinique, c'est-à-dire symptomatique, sont détectés, on regarde comment se répartissent ces cas entre les deux groupes. Tout le monde s'accorde à dire que pour utiliser un vaccin il doit être efficace à 50 %. C'est le cas si, dans mon exemple, 50 cas sont apparus chez les vaccinés et 100 chez les non-vaccinés. Mais sur de tels petits nombres, cela signifie en fait que le vaccin sera efficace à au moins 30 %. C'est à peu près la borne que se sont fixés les Américains et l'OMS.

Néanmoins, les vaccins peuvent avoir plusieurs types d'efficacité. La plupart des vaccins ne protège pas contre l'infection, mais contre la maladie. Bien sûr, nous souhaiterions tous que ces vaccins protègent aussi bien que possible contre l'infection, car sans infection, il n'y a ni maladie ni transmission. Nous pourrions cependant avoir des vaccins qui ne protègent pas contre l'infection, mais qui protègent entièrement ou partiellement contre la maladie et qui protègent ou non contre la transmission.

Nous ne disposons pas encore de résultats chez l'être humain, mais beaucoup de firmes ont procédé à des essais sur des primates. Chez les macaques, la plupart des vaccins testés ne protègent pas totalement contre l'infection, certains protègent contre la maladie - il n'y a alors pas de pathologie pulmonaire - et certains bloquent plus ou moins la transmission.

Nous pouvons donc être raisonnablement optimistes sur le fait que nous disposerons d'un ou de plusieurs vaccins induisant un certain niveau de protection chez l'homme, mais nous ne savons pas encore exactement de quelle protection il s'agira. Nous devrions avoir davantage de connaissances d'ici à la fin de l'année, mais je n'ai pas pris ma boule de cristal pour venir au Sénat et je ne peux pas vous en dire plus !

Debut de section - PermalienPhoto de Bernard Jomier

Ma première question porte sur la recherche, car des critiques ont été portées sur la façon dont a fonctionné notre système de recherche. Professeur Yazdanpanah, vous nous avez dit qu'il fallait que les essais cliniques s'appuient sur un réseau. On ne peut qu'être déçus du constat que vous faites : il n'y avait donc pas de réseau prêt à mener une étude d'une ampleur suffisante lorsque l'épidémie a commencé. L'étude Discovery a été particulièrement lente à démarrer, nous n'en sommes qu'à quelques centaines d'inclus, plusieurs mois après son lancement.

Pour certaines études, des résultats prématurés ont aussi été publiés. C'est le cas d'une étude menée par l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris où la situation est devenue un peu ubuesque à cet égard. Je note d'ailleurs, Professeur Costagliola, que vous avez arrêté votre participation à cette étude à la suite de cette publication. D'autres publications ont suscité de vives critiques. Je pense en particulier à la publication du Lancet sur l'hydroxychloroquine. Par conséquent, y a-t-il des défauts en matière de recherche auxquels on peut apporter des améliorations structurelles ?

Ma seconde question s'adresse au Professeur Costagliola. Nous avons compris vers la fin mars que tout le monde n'était pas touché partout de la même façon par la maladie, qu'il y avait des conditions socio-économiques et des modes de vies qui avaient un effet sur le risque d'être victime de l'épidémie. Or, on a tardé à mesurer ces phénomènes. Comment avez-vous pris conscience de ces faits, comment les avez-vous analysés et quel a été le chaînage entre l'analyse de ces phénomènes et leur prise en compte par les autorités ?

Debut de section - Permalien
Yazdan Yazdanpanah

Je suis d'accord avec vous, il y a beaucoup de points à améliorer. J'ai simplement dit que la recherche n'était pas un échec.

Debut de section - Permalien
Yazdan Yazdanpanah

Oui, à propos de l'étude Discovery. Par exemple, pour la cortisone, les travaux de recherche ont été très importants. Ce sont des succès que nous avons obtenus. La recherche est utile sur le traitement étiologique de la maladie ; si on avait un traitement efficace, l'étude Discovery l'aurait montré. Les résultats qui ont été publiés sur le remdesivir sont à mon avis prématurés, et nous continuons à évaluer cette molécule.

L'absence de réseau européen est un problème à améliorer. La multiplication des essais a aussi été problématique. La France a de très bons chercheurs. Il faut essayer de mieux coordonner leurs travaux pour ne pas avoir trente-cinq essais sur la même molécule. Nous travaillons à la manière de coordonner la recherche, en créant par exemple une agence des maladies émergences.

Pour l'étude Recovery, les anglais ont, dès le départ, annoncé qu'ils n'auraient pas de résultat avant le mois de juin. Nous aurions dû faire la même chose avec l'étude Discovery. Il faut donc améliorer la régulation et la coordination de la recherche, notamment sur les financements.

Debut de section - Permalien
Dominique Costagliola

Chaque hôpital peut être promoteur d'une étude et personne n'a le pouvoir de lui dire non, même s'il n'a pas de financement dédie. Donc personne n'a régulé le développement des travaux de recherche. J'ai participé à l'évaluation des projets dans le cadre de l'appel à projets « Flash Covid-19 ». Dans le comité que je présidais, nous avions quatre projets qui voulaient tester la même molécule et personne n'avait le pouvoir de les coordonner. C'est donc ce qu'on essaie de faire progressivement.

Sur la communication de l'étude CORIMUNO-19, conduite par l'AP-HP, le comité indépendant n'a sans doute pas bien agi. Le rôle du comité indépendant doit être d'éviter que l'investigateur de la recherche ne s'emballe, notamment avec de premiers résultats. Or, en l'espèce, ils ont continué à dire qu'ils avaient bien fait, donc j'ai démissionné.

Il faut être conscient que l'un des objectifs des revues de recherche scientifique est de produire des publications. S'agissant de l'affaire du Lancet, il y a eu de vraies lacunes d'analyse et je ne comprends pas comment les erreurs de l'étude ne sont pas apparues au moment du reviewing. Les taux de mortalité de pays très différents ont été comparés, avec l'application de traitements standards différents. Ils n'étaient pas compétents, ni sur le plan méthodologique, ni sur le plan clinique. Donner la moyenne des doses administrées n'avait en outre pas de sens. Cet article est donc paru qu'on voulait faire de la « news », les revues y sont sensibles.

Nous avons en France un problème avec la santé publique que cette crise montre bien. On fait peu de recherche sur l'implémentation. On voit bien le problème avec l'organisation des tests : on n'a pas de système fluide et qui fonctionne bien. Or, pour faire de la bonne santé publique il faut aussi faire marketing, s'associer avec des gens qui font de l'opérationnel sur le terrain. Or, cette approche est totalement absente en France. Il faut donc faire de la santé publique au-delà de la médecine.

Debut de section - PermalienPhoto de Olivier Paccaud

Ma question s'adresse à M. Yazdanpanah. Vous en excuserez le caractère volontairement provocateur ; je sais le mal que l'on peut avoir à résister à l'appât d'un micro... Mme Deroche a évoqué l'optimisme de Mme Buzyn au moment de ses voeux et s'était interrogée sur la source de cet optimisme. Or les réseaux sociaux gardent la mémoire d'une de vos interventions où, bien que vous n'ayez pas prononcé comme certains de vos confrères le mot de « grippette », vous avez mis en doute l'existence d'une épidémie - vous n'anticipiez alors que 0 à 1 cas - et cette intervention tourne encore en boucle. Vous n'êtes certes pas le seul à avoir alimenté la cacophonie scientifique, mais ne croyez-vous pas que la parole scientifique sortira très abîmée de cette pandémie ?

Debut de section - PermalienPhoto de Victoire Jasmin

Ma première question concerne les vaccins. M. Delfraissy nous a rassurés ce matin sur l'absence de mutation du virus, mais M. Raoult a tout à l'heure dénombré jusqu'à sept mutations du virus ! Devant la contradiction, qui doit-on croire ? Faudra-t-il plusieurs vaccins pour chacune des mutations ? Ou bien le seul vaccin à venir sera-t-il suffisant ?

Concernant la santé publique et les propos que vous avez tenus, il y a en France de nombreuses écoles de grande qualité, et on ne relève pas suffisamment la valeur de la recherche qui y est actuellement menée. Dire que la santé publique française ne vaut presque rien me paraît gravement excessif ; je souhaiterais m'inscrire en faux contre ce déni, bien que je ne conteste pas la nécessité de réajustements.

Debut de section - PermalienPhoto de Jocelyne Guidez

On constate un regain d'activité du virus, surtout chez les jeunes très contraints par le port du masque. Je serais personnellement plutôt favorable à donner la priorité aux tests de dépistage aux personnes symptomatiques, quitte à laisser plus de liberté aux Français. Quel regard portez-vous sur cette préconisation ?

Debut de section - PermalienPhoto de Annie Guillemot

Nous ne partons tout de même pas de rien en matière de santé publique ! Je me souviens avoir géré la réponse publique locale à Bron lors de la crise H1N1, et nous n'avions alors pas connu pareille déroute.

Concernant les essais cliniques, comment trouve-t-on les personnes volontaires pour les intégrer ? Le problème ne manquera pas de se poser au cours des autres pandémies.

Sur la crédibilité de la parole scientifique, M. Raoult n'a pas voulu intégrer cette table ronde et échanger avec vous. Comment les Français peuvent-ils comprendre une attitude pareille ? Ne devrait-on pas aller vers la création d'une agence spécifique dédiée aux crises, pour lutter par anticipation contre la décrédibilisation de la parole scientifique ?

Debut de section - PermalienPhoto de Martin Lévrier

De mémoire, c'est la publication de l'article controversé du Lancet qui a interrompu l'évaluation de l'efficacité de l'hydroxychloroquine de l'essai Discovery, alors même que cet article reposait sur une aberration scientifique. Maintenant que ce débat est épuisé, pourquoi ne pas reprendre cet essai, afin d'enfin éprouver la robustesse du protocole de M. Raoult ?

Debut de section - Permalien
Dominique Costagliola

Sur la santé publique, j'approuve parfaitement vos remarques sur la qualité des écoles françaises. Nous souffrons malheureusement d'un déficit de formation, et pas seulement dans le domaine médical. Il nous reste pourtant de gros progrès à faire en termes d'organisation : sur l'infection VIH, si l'on veut encore progresser, il faut organiser des actions au plus près des territoires, et c'est une lacune que nous continuons de déplorer. Cette culture de l'action de proximité manque encore à la France.

Sur la table ronde, nous déplorons la défection de M. Raoult autant que vous.

Sur l'interruption du bras hydroxychloroquine de l'essai Discovery à la suite du Lancetgate, elle ne s'explique pas que par cette polémique, mais également par des signalements de pharmacovigilance importants. Le dosage d'hydroxychloroquine préconisé par l'équipe de l'IHUM Infection ne faisait absolument pas sens et plusieurs équipes de recherches - de Discovery, mais aussi de Recovery - ont conclu à l'absence d'efficacité de ce traitement en ville et à l'hôpital.

Les méta-analyses faites avec une méthodologie rigoureuse, qu'il s'agisse d'essais randomisés ou d'études observationnelles, montrent que, sous réserve qu'il n'y ait pas de biais extrême, il y a peu d'hétérogénéité dans la taille des effets mesurés et que cela ne marche pas. Les études avec un risque de biais extrême, en revanche, qui sont de nature observationnelle, concluent à des effets positifs. Mais la question reste de savoir si les différences d'effet observées peuvent être attribuables au traitement ; c'est là toute la différence entre un essai et une étude observationnelle. Dans un essai, minimiser les biais, l'hétérogénéité entre les deux groupes au départ, augmente la probabilité que la différence puisse s'expliquer par le traitement. Dans une étude observationnelle, au contraire, il faut prendre en compte la possibilité qu'il y ait, en amont, des différences importantes entre les groupes ; s'il y en a beaucoup, l'étude n'apporte pas de réponse. Nous pouvons dire que l'hydroxychloroquine ne fonctionne pas comme traitement dans la covid.

On comprend désormais mieux pourquoi : initialement, il y avait eu des études in vitro dans des cellules mais le mécanisme d'entrée du virus dans ces dernières n'était pas le même que celui de l'entrée dans les cellules pulmonaires. Une équipe allemande et une équipe française ont prouvé, dans le cas des cellules du poumon, que l'hydroxychloroquine ne marchait au contraire pas du tout, quelle qu'en soit la dose. De mon point de vue, il n'y a pas lieu de continuer à faire des études sur la covid avec l'hydroxychloroquine : ce serait de l'argent perdu et déloyal vis-à-vis des personnes à qui il est proposé de participer à un essai. Un essai n'a de sens d'un point de vue éthique que si l'on ignore si le bénéfice va dépasser le risque.

L'autre argument en faveur des essais cliniques est que l'on dispose alors d'un cadre permettant de juger la pertinence de l'étude d'un point de vue rationnel, éthique et règlementaire. Lorsqu'un protocole a été déposé dans le cas d'un essai non randomisé, il existe en effet une notice d'information et un ensemble de règles à respecter ; le consentement est alors éclairé, et c'est la seule façon d'évaluer les traitements de façon éthique. Il peut arriver, cependant, d'utiliser des données observationnelles, lorsque l'objectif est d'étudier l'effet d'un traitement sur autre chose que ce pour quoi il a été prescrit. Mais faire spontanément des études observationnelles n'a pas de sens.

Concernant l'immunité grégaire, il s'agit d'un concept apparu dans le cadre des modalisations des maladies infectieuses, qui vise à savoir quel pourcentage de patients doit être vacciné afin de contrôler l'épidémie. Pour la variole et la rougeole, par exemple, les modèles montrent qu'il faut vacciner respectivement 60 % et 98 % de la population sur plusieurs années, ce qui est atteignable au niveau mondial dans le premier cas.

C'est la première fois que l'on mobilise, dans le cadre d'une crise épidémique, un concept selon lequel il faudrait laisser les gens s'infecter pour être naturellement immunisés et ainsi la stopper. Rien ne dit que cela marche dans ce contexte, et cela ne constitue pas une stratégie. Cela reviendrait à imaginer que les jeunes ne côtoieraient aucune personne à risque (parents, amis, etc.). Certes, le taux de personnes positives augmente depuis la semaine 29 (mi-juillet) uniquement chez les jeunes de moins de 40 ans. Mais à partir de mi-août ce taux augmente dans toutes les tranches d'âge, y compris parmi les personnes de plus de 70 ans. C'est donc à partir de maintenant que les hospitalisations vont augmenter, avec certes moins de morts et moins d'engorgement en réanimation, puisque désormais nous savons mieux prendre en charge ces malades et que nous gérons mieux l'oxygénothérapie.

Le nombre de cas à l'hôpital doublait mi-août tous les 26 jours, puis tous les 14 jours et désormais, dans certaines régions, tous les 7 jours. Lorsque l'on attend d'être submergé pour agir, on a quatre semaines de retard sur le virus et donc les mesures de type distanciation ou limitation des réunions n'ont plus aucune efficacité.

La mutation du virus n'est pas une explication à la situation actuelle, puisqu'un virus à ARN mute très régulièrement. Le problème est de savoir si la mutation change sa virulence ou non, or nous n'avons pas de donnée qui montre une telle modification en la matière. En outre, les coronavirus ont une enzyme spéciale réparatrice : quand le virus se réplique, il « fait des erreurs », et une enzyme vient réparer ces erreurs, ce qui le distingue fortement de la grippe ou du VIH.

Debut de section - Permalien
Yazdan Yazdanpanah

Concernant mon intervention selon laquelle il n'y aurait pas d'épidémie en France, je souhaite d'abord rappeler qu'elle a eu lieu au mois de janvier. Quel était le contexte ? Nous avons très régulièrement des alertes relatives aux maladies émergentes ; l'erreur qui a été faite par nombre de spécialistes, c'est d'avoir alors cru à une forme de mimétisme avec les autres coronavirus (le Sars et le Mers). Le Sars-CoV-2 nous était, à l'origine, inconnu, en particulier ses différences avec les deux autres. Nous ignorions jusqu'au mois de mars qu'il pouvait être transmis par des personnes asymptomatiques. C'est aussi en raison de cet aspect que la doctrine sur le port du masque a évolué, puisqu'un des problèmes les plus importants aujourd'hui pour contenir cette épidémie réside dans le fait que jusqu'à trois jours avant l'apparition des symptômes, une personne peut transmettre le virus. Le port du masque, et c'est important de le rappeler, n'est donc pas l'affaire uniquement des malades. La première publication qui atteste qu'une personne asymptomatique peut transmettre le virus a été réalisée par une équipe allemande et date de février. Cela dit, je partage votre opinion : il nous faut être plus prudent et humble dans les communications.

Il n'est pas certain qu'une mutation observée en laboratoire, in vitro, entraîne le développement d'une forme grave de la maladie chez le patient. On ne peut donc pas conclure, à partir des données que l'on a aujourd'hui, que l'épidémie entraînerait des formes cliniques moins graves en raison d'une mutation. Il y a moins de formes graves car la population atteinte est jeune et que nos anciens se protègent mieux ; mais la séparation entre ces deux groupes n'est pas étanche, et il faut donc rester très vigilant - une forme de bascule vers les anciens a d'ailleurs déjà commencé.

Un patient qui participe à un essai clinique n'est pas un cobaye : son consentement lui est demandé et respecté.

Debut de section - PermalienPhoto de Annie Guillemot

C'était une expression. Il n'en reste pas moins vrai qu'en temps de crise, les patients ont peur.

Debut de section - Permalien
Yazdan Yazdanpanah

Il y a une éthique collective qui exige de rapidement pouvoir conclure sur l'efficacité d'un traitement, qui plus est lors d'une épidémie. En amont d'un essai, j'informe toujours le patient que j'ignore si le traitement fonctionne mais que je sais qu'il n'est probablement pas toxique pour lui. L'essai permettra de le savoir pour autrui : il y a une dimension altruiste dans le fait de participer à un essai clinique.

Lors de l'épidémie d'Ebola, il a fallu trois essais pour trouver un traitement qui, du reste, ne fonctionne pas très bien. Mais ne pas faire ces essais reviendrait à s'en remettre toujours aux mêmes traitements, sans connaître leur réelle efficacité.

Concernant la crédibilité de la parole des scientifiques, il y a bien entendu des améliorations à apporter à notre communication. On a mis en place une action coordonnée pour réfléchir à ce sujet, qui réunit les associations de patients, des journalistes, des chercheurs en sciences sociales, des cliniciens, des acteurs de santé publique, afin de renforcer notre pédagogie et de déterminer la façon dont présenter les choses.

Debut de section - Permalien
Marie-Paule Kieny, virologue, conseillère scientifique auprès de Reacting

Le virus mute tout le temps. Certaines structures qui séquencent le virus dans leur établissement ne voient que de petits phénomènes de mutation. Au total, au regard des données agrégées, il ne semble pas, jusqu'à présent, que ces mutations aient une influence sur la pathogénicité et l'antigénicité du virus. Beaucoup de chercheurs et d'industries ont essayé de tester le fait que les anticorps qu'ils génèrent dans le cadre de la recherche vaccinale réagissent aux mutations et, pour le moment, on pense que le vaccin pourra être efficace malgré ces mutations.

Sur le port du masque, des études randomisées qui ont porté sur la grippe ont monté son utilité pour les personnes malades. On a transposé cette recommandation pour le covid-19. C'est sans doute un manque d'humilité.

Beaucoup de pays, dont la plupart des pays africains, ont intégré l'hydroxychloroquine dans leur standard de traitement. Donc ces pays veulent conduire des essais. Un consortium a été monté avec le soutien d'une fondation suisse et des essais sont en train d'être développés dans ces pays. J'espère que cela mettra un terme au débat, car sur ce sujet nos avons perdu beaucoup de temps ! On aimerait tous que ça marche car c'est un traitement qui ne coûte rien !

Pourquoi faire de la recherche pendant une épidémie ? J'ai travaillé pour l'OMS sur l'épidémie liée au virus Ebola en Afrique de l'Ouest. Beaucoup de gens ne voulaient pas utiliser de bras de contrôle dans les études, en raison de la mortalité : il fallait traiter tout le monde, on ne faisait donc qu'administrer des traitements à usage compassionnel. La France a essayé de tester un traitement qui s'appelle Favipiravir et cela a été fait sans bras de contrôle. Or, en l'absence de contrôle, on n'a rien pu en conclure. Le traitement ZMapp a été développé par des américains et administré aux expatriés occidentaux pendant l'épidémie. On a pensé que ce traitement était efficace mais c'était parce qu'en réalité ces patients étaient surtout mieux pris en charge dans leurs pays.

Lors de la deuxième épidémie au Congo, on a fait des essais cliniques. On a ainsi pu prouver que le remdesivir et le ZMapp ne marchaient pas et que le traitement à base de deux d'anticorps monoclonaux était efficace. Non seulement on peut faire des essais pendant une épidémie mais on doit le faire pour les malades.

Debut de section - Permalien
Dominique Costagliola

C'est comme ça qu'on a la réponse la plus rapide à la question !